抗生素折点改变对临床治疗的意义-舒普深

抗生素折点改变对临床治疗的意义中山大学附属第一医院微生物室廖康抗感染的多学科合作实验室药敏结果、MIC临床选药、剂量PK/PD参数折点修订依据•折点是根据病原体MIC的分布、动物和人体药动学/药效学(PK/PD)研究、临床研究与病原体MIC的相关性综合分析而确定的•由于耐药性的变化和发展，抗生素敏感性折点常需要修订何礼贤.微生物与感染.2012;7(2):132-132-133折点修订对临床的指导作用•修订后的折点能更好地反映抗菌药物在以目前推荐方案治疗由菌株引起感染时的真实疗效•新的折点将为患者治疗提供更合理的信息并降低临床实验室工作的不确定度和工作量何礼贤.微生物与感染.2012;7(2):132-132-133杨启文等.内科急危重症杂志.2010;16(4):181-183折点设定的机构•只有2个国际性的标准设定组织,即美国临床与实验室标准化研究所(CLSI,以前称为NCCLS)和欧洲药敏试验联合委员会(EUCAST)公布了用于折点设定的数据来源和数据使用指南折点设定机构药敏方法-使用的培养基折点设定所需参数CLSI对于需氧和发酵菌，使用肉汤稀释法，微量肉汤稀释法或纸片扩散法-Mueller-Hinton琼脂和肉汤；对于厌氧菌，使用琼脂稀释法或微量肉汤稀释法含-添加剂的布氏琼脂或肉汤MIC分布，PK/PD，临床/细菌学预后相关性EUCAST琼脂稀释法，肉汤稀释法，微量肉汤稀释法-Mueller-Hinton体外药物特性，MIC分布，PK/PD，临床预后相关性杨启文等.内科急危重症杂志.2010;16(4):181-183CLSI药敏试验标准M100-S20(2010年1月)*M100-S21表格(2011年1月)*头孢菌素&氨曲南折点降低(肠杆菌科菌)M100-S20-U(2010年6月)碳青霉烯类药物折点降低(肠杆菌科菌)M100-S24(2014年1月)头孢吡肟折点降低（肠杆菌科菌）*M100每年更新肠杆菌科菌–头孢菌素修订的…折点(MICµg/ml)药物CLSI2009(旧)CLSI2010(新)敏感中介耐药敏感中介耐药头孢唑林≤816≥32≤2*4*≥8*头孢噻肟≤816-32≥64≤12≥4头孢曲松≤816-32≥64≤12≥4头孢他啶≤816≥32≤48≥16氨曲南≤816≥32≤48≥16头孢吡肟≤816≥32无变化*将在2011年改为该折点(CLSIM100-S21)以下药物也重新进行了评估但是折点未改变：头孢呋辛,头孢西丁,头孢替坦,头孢美唑中国ESBL的发生率45.75954.657.86060.260.262.451.53828.643.245.740.436.647.725.734.9010203040506070200120022003200420052006200720082010E.coliK.pneumoniae%WangH,ChenM.DiagnosMicrobiolInfectDis,2005,51,201-208CMSS/SEANIR/CARES.yearKohneretal.2009.JClinMicrobiol.47:2419.产ESBLs、产质粒介导AmpC以及产ESBL+pAmpC菌株的累积头孢曲松MIC分布修订后(新)折点和旧折点的影响新旧克雷伯菌属和大肠埃希菌(n=264)大肠埃希菌旧折点新折点阿米卡星32R氨苄西林32R头孢唑林32R头孢吡肟8S→RS头孢他啶8S→RI头孢曲松32R环丙沙星4R庆大霉素2S哌拉西林-三唑巴坦128R妥布霉素2SMIC(µg/ml)使用新折点判断结果不需要修正药敏结果(产ESBL大肠埃希菌)折点修正后推荐的用药剂量（药敏结果为S时）•头孢他定：1gevery8h•头孢吡肟：1gevery8hor2gevery12h•头孢曲松：1gevery24h•头孢噻肟：1gevery8h•氨曲南:1gevery8h•TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间•TMIC%：血药浓度超过MIC的维持时间与给药间隔时间的比值，即TMIC%=TMIC给药间隔TMIC给药间隔MIC90时间浓度药效学/药动学（PK/PD）原则——时间依赖型的抗生素PK/PD重要参数对于β-内酰胺类药物，需要达到多大的PK/PD目标值？β-内酰胺类药物在体内抑菌或杀菌的活性取决于游离药物浓度高于MIC的持续时间(%TMIC)DrusanoGL.2004.NatRevMicrobiol.2:289.*菌落形成单位103倍降低抗菌药物游离药物%TimeMIC抑菌(%)杀菌*(%)头孢菌素类35-4060-70青霉素类3050碳青霉烯类20-3030-40新折点的建议•对于大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌不需要常规检测ESBL•对于药敏结果为S的头孢菌素，均可按推荐剂量进行用药，不管是否产ESBL。•问题：是否仍有必要检测ESBL?ESBL阳性或阴性菌株用药方案是否一样？头孢他啶的药代曲线头孢他啶1gq12h01020304050051015202530时间（h）血药浓度（um/ml）05101520253035404550051015202530血药浓度（um/ml）时间（h）头孢他啶1gq8hTime（hours）048121620242832（μg/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.56β内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲线1g,q8h3g,q24h时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间TMIC给药间隔PK/PD靶值：青霉素类：50%头孢菌素：60-70%碳青霉烯类：40%×100%=%TMIC产ESBL与非产ESBL菌株的MIC分布ESBL菌株非ESBL菌株头孢他啶TMIC曲线0102030405060708090100110010203040506070MIC（um/ml）TMIC（%）系列1系列2系列3系列4I4816326421S1gq12h1gq8h3gq8h3gq12hRTMIC以下情况用药剂量是否有差别？ESBL阴性的大肠埃希菌阿米卡星1S氨苄西林32R头孢唑林32R头孢吡肟1S头孢他啶1S头孢曲松1S环丙沙星4R庆大霉素2S哌拉西林-三唑巴坦4S妥布霉素2SESBL阳性的大肠埃希菌阿米卡星32R氨苄西林32R头孢唑林32R头孢吡肟1S头孢他啶1S头孢曲松32R环丙沙星4R庆大霉素2S哌拉西林-三唑巴坦128R妥布霉素2S1gQ12h1gQ8h•非ESBL菌株，头孢他啶MIC≤1μg/ml，用1gQ12h可以达到杀菌效果。•ESBL菌株，超过一半菌株对头孢他啶MIC≤8μg/ml，用1gQ8h才可以达到杀菌效果，MIC=16μg/ml，用1gQ8h仅可以达到抑菌效果。对ESBL有效的抗菌药物•碳青霉烯类•广谱β-内本酰胺类/酶抑制剂•头霉素类（2g/q6h）•敏感的头孢菌素（三、四代头孢）折点改变后，舒普深该如何使用……对常见病原菌的耐药率%-中山一院菌名头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦大肠埃希菌10.10.51.4肺炎克雷伯菌19.758.3铜绿假单胞菌17.621.79.6鲍曼不动杆菌64.675.473.2舒普深静注后血清浓度(n=9)31给药后时间(小时)(meanSE)头孢哌酮舒巴坦舒普深4克(n=4)舒普深2克(n=5)舒普深为时间依赖型抗生素基于舒普深药代动力学参数计算6g/d12g/d9g/d9g/d12g/d舒普深不同使用剂量达到临床疗效不一样由此表数据，可以看出对于产ESBLs菌及多药耐药的非发酵菌，应推荐使用较高剂量的舒普深3gQ6-8h，以获得理想的临床疗效。舒普深(2:1）不同给药方案对非发酵菌不同MIC值时%TMIC给药方案MIC(mg/L)124816243248643gq12h199170214141121835438263gq8h299255632121681258256383gq6h398340632822251671097551耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L头孢哌酮/舒巴坦(2:1）3g,q8h,疗程14天治疗鲍曼不动杆菌HAP患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（n=12)患者号MICs(μg/mL)%TMIC临床疗效细菌学疗效综合疗效哌酮舒巴坦哌酮舒巴坦101.50.75304128治愈清除治愈264226873治愈清除治愈1416821160治愈清除治愈9241210429治愈清除治愈84212360治愈菌交替治愈1621100100治愈菌交替治愈18168680治愈菌交替治愈532166314失败未清除失败1348244410失败未清除失败24824350失败未清除失败74824300失败未清除失败2348245210失败未清除失败•当头孢哌酮/舒巴坦敏感（MIC≤16μg/ml）时，3gq8h对多种病原菌可达到很好的疗效。•当头孢哌酮/舒巴坦中介（MIC＞16μg/ml）时，3gq6h仍可保持良好的杀菌效果。2014年CLSI关于头孢吡肟折点的修改的分类Intermediate（中介）：•提示在身体一些部位有临床有效的：例如喹诺酮类、β-内酰胺类在尿有很好的生理浓度能使用高于正常的剂量，如β-内酰胺类•提供“灰区”SDD（剂量依赖性敏感）：•只有存在多种剂量可选择时提供•当提高剂量或缩短给药时间时可达到临床有效为什么需要“SDD”而不是“中介”•改善药敏报告，最大限度使用目前可用的抗菌药物。•中介～临床更多认为是“耐药”•SDD可提供特异的剂量：MIC在SDD时，高剂量被认为是临床有效的MIC在敏感范围时，低剂量被认为是临床有效的•SDD与全球抗菌药物管理有关：强调可选择的剂量和疗程•SDD在抗真菌药物也可使用为什么要修改头孢吡肟的折点•按之前≤8μg/ml（S）的折点，很多患者是使用低剂量治疗。•当MIC在4-8μg/ml（S）时，使用低剂量治疗出现临床失败的病例。•MDR的革兰阴性杆菌可选药物有限，治疗需要更多的可选药物。剂量越大，血浆浓度越高肠杆菌科细菌的用药建议