肺癌化疗指征

1肺癌的化学治疗ChemotherapyofLungCancer21946年GilmanHN2治疗淋巴瘤五十年代CTX、5Fu、MTX治疗绒癌六、七十年代ADM、DDP细胞动力学和抗癌药药代动力学八、九十年代耐药机制研究生物反应调节剂免疫治疗造血因子单克隆抗体肿瘤化疗的发展3今后研究方向新靶点新作用机制药物―单克隆抗体:Mabthera,Herceptin,Cetuximab(C225)―酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib,Imatinib,Tarceva―多靶向抗叶酸药Alimta―抗血管新生药Avastin高效低毒的已知抗癌药物衍生物:脂质体耐药机理的研究及逆转4细胞增殖动力学细胞中只有部分处于增殖周期细胞周期（cellcycle）G1DNA合成前期合成RNA、酶及蛋白，为S期作准备SDNA合成期G2DNA合成后期继续合成RNA和蛋白质M有丝分裂期可分为四个时相前、中、后、末相5周期非特异性药（CCNSA）对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用的药物如烷化剂、抗肿瘤抗生素及金属药周期特异性药（CCSA）对某一周期有杀灭作用的药物，如抗代谢药作用于S期，植物药主要作用于M期有一部分细胞处于静止期（G0），对各类药均不敏感，是目前肿瘤化疗的难题6细胞周期（cellcycle）7增殖比例和倍增时间处于增殖周期的肿瘤细胞数肿瘤细胞总数增殖比例=倍增时间=细胞总数或肿瘤体积增加一倍所需的时间8小细胞肺癌81肺鳞癌87肺腺癌1349抗肿瘤药物的分类传统分类法作用机制分类法细胞动力学分类法10传统分类法烷化剂：HN2、CTX、IFO、CB1348、TSPA、CCNU、MeCCNU、BCNU抗代谢类药物：MTX、5-FU、Ara-C、双氟胞苷(Gemcitabine)、6MP抗癌抗生素：ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、Mx、BLM植物类药物：VLB、VCR、VDS、NVB、VP16、VM26、HCPT、CPT-11、紫杉醇（Paclitaxel）激素类：强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、氟他胺杂类：DDP、CBP、L-OHP、PCB、L-ASP、DTIC11作用机制分类法直接破坏DNA的药物影响核酸合成的药物插入DNA中干扰模板作用的药物影响蛋白质的合成的药物影响微管蛋白的药物拓扑异构酶抑制剂12抑制DNA聚合酶Ara-c抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶5Fu、FT207、UFT、5’-DFUR、卡培他滨抗嘧啶药HU抑制核糖核苷酸还原酶抑制二氢叶酸还原酶MTX烷化剂、MMC、DDP、BCNU、CCNU与DNA交叉联结，破坏DNA喜树碱类、鬼臼毒素类抑制拓扑异构酶PCB引起DNA碎裂BLM引起DNA单链断裂ACTD、柔红霉素、ADM、EPI、Mx插入DNA，干扰转录长春碱类、秋水仙碱、紫杉类干扰微管蛋白，抑制有丝分裂L-ASP分解门冬酰胺抗嘌呤药抗叶酸药核苷酸嘌呤合成嘧啶合成DNAmRNADNA细胞分裂蛋白质翻译氨基酸抗癌药作用机制13细胞周期特异性药物(CCSA)细胞周期非特异性药物(CCNSA)抗代谢类和有丝分裂抑制剂烷化剂和抗癌抗生素作用于某一期，如S期或M期各期，主要是G1期及M期对增长迅速的肿瘤有效对增长缓慢的肿瘤也有一定疗效作用弱、慢作用快、强剂量反应曲线渐近线剂量反应曲线是直线持续给药维持有效血药浓度一定范围内与剂量呈正相关,大剂量间断给药优于小剂量连续给药细胞动力学分类法14实体瘤疗效标准（WHO）CR：所有肿瘤病变完全消失，疗效持续4周以上PR：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小50%以上，无其他新病灶出现，疗效持续4周以上SD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小不到50%，或增大不超过25%，无其他新病灶出现，疗效持续4周以上PD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和增大超过25%，或出现新病灶15原发性支气管肺癌(简称肺癌)的化学治疗(简称化疗)在肺癌的治疗中具有重要地位，它同手术治疗、放射治疗被认为是目前肺癌的三大支柱疗法。正确掌握肺癌化疗的适应证和合理实施化疗，是十分重要的。16一、化疗在综合治疗中的应用肺癌的综合治疗已形成共识综合治疗（Combinedmodalitytherapy，CMT）也称多学科治疗（Multimodalitytherapy，MMT），是依据患者的机体情况、免疫功能状态、肿瘤的病理类型、细胞分化程度、生物学行为(如倍增时间、恶性程度、转移快慢、对化放疗的敏感性等）、肿瘤的侵犯范围和发展趋向、相关基因功能改变等，对病情综合评估，合理地有计划地应用现有治疗手段，最大可能地提高疗效，延长患者的生存期和改善生活质量。17目前综合治疗方案主要以手术、放疗和化疗三种主要疗法进行组合，晚近生物治疗也加入到综合治疗，许多报道中药在综合治疗中也发挥了一定作用。应该指出，国内外对综合治疗虽然进行了大量的研究，有的相对成熟，但还有许多问题存在争议，有待继续深入研究。181、综合治疗中目前常用的几种化疗模式：●辅助化疗（Adjuvantchemotherapy）传统模式术后或放疗后防止复发、转移而进行的化疗。19小细胞肺癌（SCLC）：由于恶性程度高、发展迅速、易早期转移、对化疗敏感，以往主要应用化疗，手术治疗一度被摒弃。近年来这一观念有了根本转变，加入手术治疗是一大进展。I期患者首选手术，术后化疗II期患者也有主张先手术后化疗20非小细胞肺癌（NSCLC）：手术后是否化疗目前仍有争议。2002年底以前，几乎所有的临床随机对照研究结果均不支持完全性切除术后辅助化疗。但法国学者2003年报告的I-III期NSCLC切除术后辅助化疗的IALT多中心随机对照研究初步结果显示术后化疗可提高5年生存率5%，特别是该研究提示越是早期的肺癌越需要术后辅助化疗。21此研究结果引起人们广泛关注，有认为该研究将改变早期肺癌的治疗策略，也有学者认为从现有的研究情况看，对术后辅助化疗全盘否定或全盘肯定都似乎不妥，有待临床荟萃分析证实或进一步研究。22按TNM分期，目前主张：I期、II期患者根治术后化疗不列为常规。IIIA期完全切除者术后化疗可能有一定改善生存期作用，但也不宜列为常规使用。上述各期术后常规化疗仅限于临床试验病例。IIIB期仅一小部分T4N0M0适宜手术，大部分不宜手术，对功能状态良好者，联合化疗是标准治疗23IV期患者失去手术机会，化疗是主要手段。选择化疗时应评估患者的功能状态及化疗是否有益，如功能状态好，化疗能提高生存期或生活质量，可予化疗，否则不宜化疗。有主张化疗选择含铂类药物的方案，铂类加新的抗肿瘤药可作一线方案，一般应用3-4周期。24●新辅助化疗(Neoadjuvantchemotherapy)为手术或放疗前施以化疗。其目的是通过化疗使肿瘤缩小，以提高手术切除率和减少手术的伤残，缩小放疗的体积及放疗对正常组织的损伤，同时也为了清除可能存在的微转移灶。SCLCII期不能首选手术者可采用化疗—手术或放疗—化疗的模式。25NSCLC术前化疗近年越来越受到重视。I期患者，最近有研究证明新辅助化疗的可行性和安全性，仍需进一步探讨。T1-2N1、T3N0的II期患者术前化疗不列为常规，仅限于列入临床试验病例。IIIA期应行新辅助化疗。26法国Depierre医师报告，对I、II、IIIA期NSCLC术前化疗比单纯手术5年生存率提高10%，认为术前化疗有抗微转移作用，能提高肿瘤可切除性和显著的生存益处，病人依从性较好。27对局限性晚期IIIA（N2）期，采用二联或三联疗法比单一手术好，化放疗加手术有可能成为局限性晚期IIIA（N2）期NSCLC的新的治疗标准。28对于一些开始不能手术切除肿瘤的患者，给予一定周期的化疗，创造手术条件，若能获得手术机会，则行手术治疗。有称此为诱导治疗（Inductiontherapy），主要对象是III期为主的NSCLC患者。29诱导治疗方法主要是全身化疗。也有认为全身化疗失败后采用支气管动脉灌注化疗效果佳时，做诱导治疗有一定前途。也有以放疗做诱导治疗的研究报道。从目前诱导治疗的结果看，似乎利大于弊，但有学者认为诱导治疗后手术死亡率仍较高，有待研究。30●化疗与放疗的结合此两种方法的结合，也是全身与局部治疗相结合的一种形式。许多化疗药物包括铂类、依托泊苷、紫杉醇等，在体外均有放射增敏效应，但在体内应用效果尚有争议。放疗能增加化疗药物细胞毒性。化、放疗相结合主要用于不能手术的患者。理想的结合模式仍在探索中，目前应用的模式有以下几种：31①化疗—放疗—化疗；②放疗—化疗；③化疗与放疗同时并行。SCLCIII期多采用化疗—放疗—化疗；IV期以化疗为主，辅以放疗。32新近的研究认为，放化疗联合疗法对治疗局部晚期NSCLC效果好。对未切除的局部IIIA期（N2）NSCLC，患者功能状态好时，应首选以铂类为基础的联合放化疗，比单一放疗生存率高。33美国学者Kim报告，联合应用放疗和以紫杉醇为主的化疗治疗局部晚期NSCLC获得了显著疗效，并提出紫杉醇/卡铂联合化疗可能是治疗NSCLC的较好方案。34有的学者研究结果显示对局部晚期NSCLC采用同步化放疗的5年生存率明显高于序贯化放疗。Curran等认为同期化放疗应成为不能切除的局部晚期NSCLC患者的标准治疗方案。应该指出，采用同步化放疗模式要评估患者的功能状态是否适宜，同时要特别注意食管炎的发生。352、其它化疗方法●高剂量化疗：高剂量化疗即增加药物剂量以提高疗效并减少耐药性的发生。用药剂量一般为常规用量的2～3倍，有个别报告用常规剂量的9～10倍。高剂量化疗要配合造血干细胞移植，或同时应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。此法多用于SCLC治疗。目前仅在大城市有条件的大医院开展了研究，近期疗效较满意，但据报道多数在一年内复发。此疗法也有待深入研究。36●交替应用化疗交替应用无交叉耐药的联合方案，是近年来研究的一种新的化疗方法，目的是防止耐药的发生，提高疗效。肿瘤细胞的耐药性是影响疗效的主要原因之一。耐药性的出现一般在用药后6个月左右。37化疗的最佳持续时间应在4～6个疗程，增加化疗周期或延长化疗时间未必能提高有效率或延长生存期。在化疗时期单用一种化疗方案，即使开始效果好，但容易产生耐药而致化疗失败。采用无交叉耐药的不同化疗方案交替应用，防止耐药是很值得探讨的化疗方法。但目前尚无理想的交替应用的联合化疗方案，有待于今后继续探讨。383、化疗药物联合靶点治疗的研究肿瘤的生物治疗正在深入研究中，已取得了很大进展，其中靶点治疗的研究颇为引人注目。Eschenbach教授2002年曾指出，癌症的防治策略正从20世纪的“寻找和消灭”（seekanddestroy）逐步演进到21世纪的“靶点与控制”（targetandcontrol）方式。39Mendelsohn教授早在1983年就提出表皮生长因子受体（EGF-R）信号转导异常与肿瘤发生发展有关，并进行了深入研究，研究出EGF-R选择性拮抗剂C-225（对肿瘤生长有抑制作用的人源化单克隆抗体）。40有关肺癌的靶点治疗以对NSCLC的研究为多，除EGF-R靶点治疗外，还有а蛋白激酶C（PKCа）靶点治疗，环氧化酶（COX-2）靶点治疗等。目前以EGF-R靶点治疗的ZD1839（Iressa）取得的疗效较明显。41Iressa是一种选择性作用于上皮生长因子受体酪氨酸激酶的口服抑制剂，阻断癌细胞增殖和生存的信号转导通路。据研究提示对难治性NSCLC有60%以上的临床获益率。剂量以250mg/d为佳。也有采用Iressa单药治疗SCLC的临床试验研究显示疗效较好，能明显提高患者的生活质量。Iressa与卡铂、紫杉醇等化疗药物联合治疗NSCLC也正在临床试验研究中。42总之，肺癌的分子靶点治疗的基础与临床研究已初显成果，尚未获得突破性进展，有待更加深入的研究，靶点治疗与化疗药物如何联合以提高疗效是今后研究的一个方向。43二.化疗的适应证和禁忌证1.适应证从上述肺癌的综合治疗模式看，SCLC各期