化学仿制药研发流程-2016.06.24

化学仿制药研发流程RDM005-01生效日期：2016.07.01主要受训部门质量管理部连云港分院.化学二部注册事务部连云港分院.制剂部国际注册部南京分院.分析部连云港分院.分析部南京分院.化学部连云港分院.化学一部南京分院.制剂部目录目的适用范围责任研发过程研发过程流程图注意事项变更历史记录1234567目的化学仿制药研发流程规范研究院化学仿制药开发和研究流程明确各部门及人员在产品研发各阶段的职责确保产品研发工作的高效率、高质量适用范围研究院化学仿制药开发研究责任•研究院化学仿制药研发相关人员•须按照本流程执行研发过程第一阶段-文献调研和合成工艺摸索第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立、正式稳定性研究、第五阶段-资料整理、项目申报4.14.34.44.54.2第一阶段-文献调研和合成工艺摸索基本目标1.合成路线选择2.实验室合成路线打通第一阶段-文献调研和合成工艺摸索化学部门任务14对合成路线详细的文献检索或自行设计合成路线；获得中间体和目标化合物样品，初步结构确证；草拟CTD模块合成工艺开发3.2.S.2.6“合成路线选择”。32比较各路线的优劣，选择1条或若干条路线进行实验室研究；第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发基本目标1.实验室合成工艺优化和适当放大2.主要分析项目的方法学研究及初步标准建立3.初步考察原料药的理化性质，为制剂研究提供参考第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发化学部门任务14原料合成工艺优化及适当放大，制备供分析研究用必要数量及纯度的样品及杂质；初步研究合成工艺关键步骤和工艺参数范围（3.2.S.2.4和3.2.S.2.6）；为包装贮藏及制剂研究提供参考信息。32确定拟开发的原料药晶型，研究重结晶条件；应对专利进行充分的评估，原则上晶型与盐型均应与原研一致；第二阶段-原料药实验室放大及分析方法开发分析部门任务14初步研究合成起始原料及中间体的质控方法，进行必要的方法学验证；初步考察原料药的理化性质（注意考察使用的原料晶型和纯度等）；进行影响因素预试验，并考察原料药对光、湿、热等影响因素的敏感性，晶型稳定性等。32对原料药主要检测项目如有关物质、含量等进行方法学研究，初步建立标准；第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究基本目标1.原料合成工艺的进一步优化和放大，制备满足2.制剂处方工艺研究和确立3.制剂标准的建立制剂处方工艺研究用原料第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究化学部门任务14根据制剂处方工艺研究对原料的需求量，对原料工艺进一步放大；质量研究及标准使用的原料药及杂质的对照品准备，结构鉴定；（3.2.S.5）；中试计划和准备，包括与分析室合作初步拟定物料控制标准（起始原料和中间体）、批记录样稿设计等。32关键步骤及参数范围确立的进一步研究；第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究分析部门任务1对照品（原料及杂质）纯度标定方法研究及标准拟定（3.2.S.5）；与原料工艺人员合作，进行杂质谱分析研究（3.2.S.3.2）32完善原料药质控标准；①对合成起始原料及中间体所含主要杂质成分进行定性研究，考察这类杂质在工艺中的去向和变化；②原料药工艺杂质推导及溯源；③原料药降解途径及降解产物研究；④制剂特有杂质研究。包括：第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究分析部门任务制剂质控方法研究及初步标准建立。54根据制剂特性，必要时建立对原料药粒径的控制；第三阶段-相关质量标准的初步建立及制剂处方工艺研究制剂部门任务1参比制剂的购置；制剂处方工艺确定，注意：32制剂处方工艺研究；①通过与参比制剂主要质量特性对比实验确立处方工艺；②制剂关键步骤及工艺参数范围确立的研究过程。第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立基本目标2.关键步骤及工艺参数、质控标准、杂质谱和3.拟定申报计划1.原料药和制剂的中试放大研究包装材料等的确立第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立化学部门任务1原料药中试放大，按照调整后（如有必要）的工艺连续生产不少于3批样品用于质量研究和正式稳定性试验；与分析人员一起制定起始原料及中间体的标准。32关键步骤及工艺参数范围的确定；第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立分析部门任务1结合中试样品质量分析结果，确定原料及制剂标准；包材及贮藏条件确定（3.2.S.6）；32与工艺人员一起，确定原料及制剂杂质谱分析；4稳定性考察。第四阶段-中试放大研究及质量研究、质量标准的建立制剂部门任务1中试放大，按照调整后（如有必要）的工艺连续生产不少于3批，进行正式的质量研究和稳定性留样；中试样品与参比制剂的质量对比研究。32关键步骤及工艺参数范围的确定；第五阶段-项目申报基本目标3.整理资料，申报1.完成原料和制剂必要时间的稳定性考察2.原料及制剂的工艺验证（工艺验证？）第五阶段-项目申报化学部门任务1原料工艺验证（？）；申报工作。32整理资料；第五阶段-项目申报分析部门任务1原料不少于12个月稳定性试验（3.2.S.7）；整理资料；32制剂不少于12个月稳定性试验；4申报工作。第五阶段-项目申报制剂部门任务1制剂工艺验证（？）；申报工作。32整理资料；研发过程流程图-1研发过程流程图-2研发过程流程图-3研发过程流程图-4研发过程流程图-5注意事项12本流程主要针对▪申报临床或仿制报产的初次申报▪不包括补充申请研究或临床后报产根据研究工作的基本时间及各室介入的顺序划分阶段▪原料（工艺研究、样品制备）→分析（研究分析方法、建立标准）→制剂（处方工艺研究）→原料及制剂中试→完成必要时间稳定性试验、申报；注意事项34▪着重强调对关键步骤及工艺参数、起始原料、中间体和成品标准、杂质谱分析、与参比制剂质量对比研究等方面▪采取初步研究→进一步研究至中试完成后确定的次序，贯穿整个过程▪参数或标准可以调整和变化，在变化时间点要有对比并提出依据▪建议在各研究阶段中，开始时最好拟定计划或方案，完成后及时总结，有意识地按照CTD各模块技术资料的要求进行整理▪随着工作推进，各技术资料自然成文，避免在最后阶段才开始全面整理变更历史记录文件名称文件编号变更描述执行日期化学仿制药研发流程RDM005-01新文件2016.07.01