风湿免疫科常用药物概述PPT

风湿免疫科常用药物概述分类•解热镇痛药NSAIDs•糖皮质激素•改变病情抗风湿药物•生物制剂花生四烯酸COX1组成性表达COX2炎症刺激诱导表达胃肠保护作用血小板活性肾保护作用前列腺素前列腺素炎症疼痛发热COX2选择性NSAIDs非选择性NSAIDs×××不良反应：消化道出血肾脏损害血液系统毒性…NSAIDsnon-steroidalanti-inflammatorydrugs－－NSAIDs•抗炎、解热、镇痛－－症状性治疗•分类：COX非特异性抑制：吲哚美辛、布洛芬、萘普生；COX-1特异性抑制：小剂量asipirin;COX-2选择性抑制：美洛昔康、考昔类；COX-2特异性抑制：昔布类；•不良反应：胃肠道不良事件（首选COX-2、前体药物、肠溶的、非口服）心血管事件—罗非昔布退市肾毒性过敏（光过敏、S-JSyn.哮喘）其它（肝毒性、神经系统、血液系统、软骨）妊娠（动脉导管早闭、畸形、出血）NSAIDs选择原则•合理选择用药★NSAIDs各自作用特点：★根据病种：★能用低剂量不用高剂量-最低剂量和最短疗程★不联合使用★考虑价格因素；•个体化－－患者风险评估★时效性，适时换药；★注意伴发疾病：★过敏史★药物相互作用常用NSAIDs•洛索洛芬（乐松）胃肠和心血管安全性（前体药物/COX1和COX2平衡抑制）起效快（15分钟）、效果好价格适中：60～180mg/d•美洛昔康（莫比可）COX2选择性抑制剂，不抑制血小板凝集；起效较快（30分钟），可增加MTX毒性；7.5～15mg/d•塞来昔布（西乐葆）COX2特异性抑制剂，200mg~400mg/d,低肝肾胃肠毒性，磺胺过敏慎用；•风湿热—•川崎病—•AS－•溃疡史－•家族性腺瘤性息肉－•APS－•肾病－•磺胺过敏者－•Reye综合征－•OA－•哮喘－•痛风－首选禁用/慎用大剂量阿司匹林吲哚美辛西乐葆阿司匹林西乐葆阿司匹林吲哚美辛、阿司匹林西乐葆阿司匹林阿司匹林舒林酸/萘丁美酮大剂量阿司匹林糖皮质激素•短效8～12小时氢化可的松•中效12～36小时强的松、甲强龙、曲安西龙•长效36～72小时地塞米松、倍他米松•混合制剂：得宝松-复方倍他米松二丙酸倍他米松+倍他米松磷酸钠↓↓难溶长效可溶短效药物等效剂量（毫克）抗炎效能氢化可的松201可的松250.8强的松54强的松龙54美卓乐45曲安西龙45地塞米松0.7530倍他米松0.625糖皮质激素•副作用：骨骼：骨质疏松、骨坏死肌肉：类固醇肌病胃肠道：消化性溃疡、出血、胰腺炎免疫：感染（包括TB）心血管：高血压、早发动脉硬化代谢内分泌：糖、脂代谢紊乱、水钠储留、电解质紊乱、HPA轴抑制、性腺抑制眼：白内障、青光眼皮肤：痤疮、紫纹、皮肤变脆、瘀斑、多毛精神行为青光眼、白内障动脉硬化消化道出血骨质疏松、股骨头坏死TB肌病临床应用糖皮质激素应注意的一些问题•给药方式：每日/隔日、顿服/分次、冲击、静脉/口服/关节内/肌注•干预骨质疏松；•摸索个体最低维持剂量；•围手术期、应激—保护；•血清白蛋白水平;•肝病：泼尼松vs泼尼松龙，可的松vs氢化可的松•如何减量：30mg/d，5mg/2w；20～30mg/d，2.5mg/2w≤20mg/d，2.5mg/2-4w≤10mg/d，1mg/m•妊娠和哺乳：胎盘11β-羟甾类脱氢酶胎儿：生长迟缓/唇裂diseasemodifyinganti-rheumaticdrugs—DMARDs•柳氮磺胺吡啶（维柳芬）•抗疟药－氯喹/羟氯喹（纷乐）•甲氨蝶呤•环磷酰胺•来氟米特（妥抒/爱若华）•环孢素（田可/新山的明）•骁悉•他克莫司（FK506）•硫唑嘌呤（依木兰）•沙利度胺（反应停）•植物药：雷公藤多甙、白芍总甙(帕芙林)•金制剂•青霉胺柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)SASP【特殊不良反应】过敏反应；血液系统毒性，男性生殖系统影响通过胎盘，分泌入乳汁;尿色变黄、出汗、流泪【用法用量】0.5gbid→1~1.5gbid4~8周起效，最大疗效、副作用2~3月后；☆RA、JIA☆sPA－外周关节炎☆IBD抑制花生四烯酸级联反应免疫调节5-ASA+SP磺胺和水杨酸过敏者血小板、粒细胞减少尿路梗阻G-6-PD缺乏拟生育的男性；羟氯喹(hydroxychloroquine)HCQ/纷乐【特殊不良反应】眼部病变：视网膜黄斑水肿、异常色素沉着、视野缩窄－“牛眼”征；视网膜病变停药后仍会进展。【注意事项】（1）牛皮癣及卟啉症慎用；（2）定期眼科检查；【用法与用量】200mgBid抗炎、免疫调节光保护作用抗血栓调节脂代谢降糖☆光过敏、SLE皮损、DLE☆关节炎：RA、SLE、SS☆APS☆妊娠期使用较安全欧洲风湿病联盟2009年指南：低危人群5年内不需要眼科检查，5年后每年检查1次；而高危人群应每年检查一次甲氨蝶呤(Methotrexate)MTX•【用法与用量】6~8周起效，6月后达峰；7.5mg/周起始→10~20mg/周鞘注10mg/次；副作用的处理：叶酸、亚叶酸24小时后服用。•【特殊不良反应】肺损害:①急性间质性肺炎②肺间质纤维化③非心源性肺水肿④胸膜炎⑤肺结节肝损害骨髓抑制叶酸类似物→抑制DHFR→嘌呤和嘧啶合成↓☆RA☆JIA☆血清阴性脊柱关节病☆AOSD；☆多肌炎及皮肌炎；☆SLE中枢受累的鞘内注射；1～2年检查肺部影像；提醒患者用药为每周一次；RA患者应用MTX关节症状缓解的同时可出现新发痛性结节－速发类风湿结节与TMPco联用需小心！炎细胞增殖↓凋亡↑单核和淋巴细胞因子↓环磷酰胺(Cyclophosphamide)CTX【特殊不良反应】骨髓抑制出血性膀胱炎性腺毒性继发肿瘤•【用法与用量】口服：100mgqod静脉：200mgQod400~600mg/w800mg～1g/2w～1m☆SLE重要脏器损害（LN、NPSLE）☆系统性血管炎；☆RA血管炎、RA肺间质病变；☆炎症性眼病细胞毒免疫抑制抗炎肾损害、肾功能不全患者来氟米特(Leflunomide)LEF•【特殊不良反应】腹泻皮疹肝损白细胞下降脱发•【用法与用量】口服：10~20mgqd抑制二氢乳酸脱氢酶抑制嘧啶从头合成抑制活化淋巴细胞☆RA☆AS、银屑病☆SLE、SS、SSc、PM☆WG、BD【注意事项】ALT增高1)2倍以内，可继观；2)2~3倍，减半，肝功进展应停药；3)超过正常值3倍,停药观察WBC下降1)≥3.0×10^9/L者，继观；2)2.0~3.0×10^9/L，减半观察；3)低于2.0×10^9/L，停药。环孢素A(Cyclosporin)CsA•【特殊的不良反应】肾毒性高血压齿龈增生多毛、震颤后循环脑病高钾、低镁、高尿酸•【用法与用量】口服：3～5mg/kg．d钙调磷酸酶☆难治RA☆SLE-LN、AIH、PLt↓☆PM/DM纵隔气肿☆BD眼病与亲环蛋白形成复合物IL-2基因转录T细胞激活监测血压、肝肾功能、电解质血药浓度200pg/ml血Cr升高30%应减量；Cr仍持续升高需停药；血压显著增高需停药；优势：没有骨髓抑制起效较快2w～4w后循环脑病他克莫司（tacrolimus）FK506与CsA相似抑制T细胞比CsA作用强100倍☆难治性RA；☆SLE-LN、顽固皮疹☆其他自身免疫性疾病•【特殊的不良反应】高血压、Af高钾、高糖肾损害凝血异常•【用法与用量】口服：0.15-0.3mg/Kg.d血压、心电图、超声心动；血K、肝肾功能、凝血指标；血药浓度：3-10ng/ml;*不与CsA合用；骁悉cellcept(MycophenolateMofetil)MMF【不良反应】感染骨髓抑制•【注意事项】费用昂贵起效慢，至少3月方能判断疗效•【用法与用量】口服：1~2g/d抑制活化淋巴细胞增殖抑制B细胞合成抗体抑制肾小球系膜细胞增殖抑制血管平滑肌增殖阻断嘌呤核苷酸经典合成途径☆SLE-LN☆血管炎优势：不良反应少，肝肾毒性小，肝肾功能损害的患者可做为首选的免疫抑制药物；缺点；起效慢WBC3.0×10^9/L，减半WBC2.0×10^9/L，停药淋巴细胞缺乏补救合成途径硫唑嘌呤(Azathioprine)AZA【不良反应】骨髓抑制【用法与用量】口服1.5－2.5mg/kgd，50mg/d，最大剂量150mg/d。☆联合或维持用药☆系统性血管炎☆SLE/DM/银屑病皮损/Weber-Christian【注意事项】WBC＜3.0×10^9/L停药;合用别嘌醇者（XO抑制剂），剂量减少至1/4~1/3；肾功能不全者应根据Ccr减量；合用ACEI血液系统不良反应发生率增高AZA→6-MP→S期→抑制嘌呤合成及代谢6-MP的代谢：TPMT：巯基嘌呤甲基转移酶HGPRT：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶XO：黄嘌呤氧化酶遗传1/300沙利度胺(Thalidomide)•【不良反应】嗜睡便秘致畸血栓周围神经炎•【用法与用量】口服：25mg睡前服用，逐渐加量300mg/d。抗炎免疫调节、抑制血管新生减少TNF-α表达☆结节红斑☆皮肤黏膜损害【注意事项】服药前4周~停药后4周内严格避孕;同时服用βblocker，警惕心衰和血栓；中性粒细胞少于750/ul者不要服用雷公藤(TripterygiumWilfordiiHook)T2【常见不良反应】生殖系统毒性肝损害皮肤变黑【用法与用量】口服：10～20mgtid【注意事项】儿童、未婚女性和准备生育的患者慎用；性腺抑制与剂量、疗程、患者年龄相关：育龄妇女服药2~3个月后可出现月经紊乱；服药半年后约50%出现闭经，停药后约70%患者可恢复；40岁以上者、服药3年以上者较易出现永久性闭经；抗炎免疫抑制性细胞抑制☆RA☆SLE白芍总甙(TotalGlucosidesofPaeony)TGP抗炎免疫调节肝脏保护改善睡眠☆辅助用药，安全【不良反应】腹泻【注意事项】有肝保护作用，适于肝功能异常、便秘患者的辅助用药可能拮抗CTX、CsA作用；【用法与用量】口服：600mgtid优势：无骨髓抑制无生殖系统毒性无肝肾损害缺点：效果弱DMARDs用药选择•SLE：皮疹、关节炎--LN--PLT↓--NPSLE--•RA--RA合并肺间质病变--•AS--•肌炎/皮肌炎--DM/PM合并肺间质病变：•APS--•BD：粘膜溃疡、结节红斑--葡萄膜炎--血管病变--•系统性血管炎--联合用药•RA/JIA：小剂量激素+MTX/MTX+生物制剂•SLE：激素+CTX•PM/DM(无ILD)：激素+MTX•PM/DM(有ILD)：激素+CTX•SLE伴PLT下降：激素+CsA•SLE仅有皮损、发热、关节炎：中等剂量激素+HCQ•近绝经期妇女：可联合使用T2；•孕妇：HCQ、AZA生物制剂•单克隆抗体•受体－Fc融合蛋白•受体抗体•细胞因子拮抗剂TNF－a、IL-1、IL-6、BAFF•共刺激信号阻断剂CTLA-4•细胞清除CD20T、B细胞是自身免疫病的靶细胞CTLA4-IgRituximab（美罗华）的作用机制Anti-CD20•DANCER试验/REFLEX试验•Anti-CD20（美罗华）人鼠嵌合抗体；过敏反应-鼠源成分；•应用：SLEPLT，RF阳性的RA，WG•特点：机制为B细胞清除；起效慢（6-8周)；􀂄􀂄症状复发多与B细胞恢复相关，6～12月---加强治疗；•注意与CsA，感染风险↑。•治疗RA：RF阳性者效果优于RF阴性者TNF-ablocker•Etanercept•Infliximab•Adalimumab•安全性：细菌感染结核活动恶性肿瘤脱髓鞘充血性心衰商品名英文名成分用法适应症益赛普Enbrel/Etanercept重组TNF-α受体融合蛋白50mgbiw，ih3m—50mgqwRA、AS、JIA、PsA类克Remicade/inflixmab抗TNF-α抗体3～10mg/kgiv，0、2、6w，以后每8w1次RA、IBD、AS、PsA阿达木单抗Humira/Adalimumab抗TNF-α抗体80mg，40mg/2w，ihRA、PsA、AS、CD阿那白滞素Anakinra/KineretIL-1受