Lp(a)进展ppt

关注心血管剩留风险ResidualRisk脂蛋白a[Lp(a)]的研究进展理论基础•脂蛋白•载脂蛋白•脂蛋白a[Lp(a)]•载脂蛋白a[apo(a)]脂蛋白与载脂蛋白低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）与LDL的区别•脂蛋白：血液中的胆固醇和甘油三酯必须与血液中特殊的蛋白质和极性类脂如磷脂一起组成一个亲水性的球状巨分子，才能在血液中被运输，并进入组织细胞，这种球状巨分子复合物叫脂蛋白。•载脂蛋白是一类与血浆脂质（主要是胆固醇、TG和磷脂）结合的蛋白质，为构成血浆脂蛋白的主要成分。作用：不仅对血浆脂蛋白的代谢起决定作用，而且对动脉粥样硬化的发生发展也有重要影响。赵水平等中国成人血脂异常防治指南解读P16，P6，AircraftCarrier载脂蛋白（脂蛋白的一种）=carrier胆固醇或甘油三酯=aircraft脂蛋白的种类•应用超速离心方法，将血浆脂蛋白分为六类：•CM、VLDL、IDL、LDL、HDL、脂蛋白a[Lp(a)]。•脂蛋白a[Lp(a)]是后来发现的，它的的密度比LDL大，其颗粒也较LDL大。其化学结构与LDL很相似，仅多含一个载脂蛋白a。赵水平等中国成人血脂异常防治指南解读P7脂蛋白的特性和功能•脂蛋白有许多种类，但其结构有共同之处。一般都是以不溶于水的甘油三酯和胆固醇酯作为核心，其表面则是少量蛋白质、极性磷脂和游离的胆固醇，它们的亲水基团突入周围水相中，从而使脂蛋白分子能够稳定并溶于水相。•富含甘油三酯脂蛋白是指其含成分以甘油三酯为大部分，包括CM、VLDL和IDL。赵水平等中国成人血脂异常防治指南解读P8载脂蛋白的组成与特征脂蛋白a[Lp(a)]•脂蛋白a[Lp(a)]是脂蛋白中特殊的一种，其结构在蛋白质方面与LDL很相似，但带有一个富含碳水化合物和高度亲水性的载脂蛋白a。•载脂蛋白a[apo(a)]有高度的的异质性，分子量200-800kDa不等。•在脂蛋白a[Lp(a)]中，一分子的apoB-100和载脂蛋白a[apo(a)]以单个双硫键相连。•研究表明，脂蛋白a[Lp(a)]升高者发生冠心病危险性增加。•脂蛋白a[Lp(a)]可以进入并沉积在血管壁上，有促进动脉粥样硬化的作用，并与纤溶酶原（PLG）结构同源（没有纤溶酶原的作用），可以与纤维酶原竞争结合纤维蛋白位点，从而抑制纤维蛋白原水解作用，促进血栓形成。载脂蛋白[apo(a)]多个三环结构的折叠而成•载脂蛋白[apo(a)]主要由一种称为三环结构Kringle的特殊结构组成（蛋白质功能基团）。•单个三环结构由80-114个氨基酸残基构成，含有三个内部二硫键而形成的三环结构。因类似丹麦蛋糕Kringle而得名。•三环结构Kringle有5种类型：KI-KV。apo(a)载脂蛋白脂蛋白a[Lp(a)]的结构与基因多态性•脂蛋白(a)由apoB100和载脂蛋白(a)共价结合而成。•apo(a)载脂蛋白含有10个KIV重复亚型•apo(a)载脂蛋白亚型为KIV2的4、8、24和40重复。•在欧洲人中，LPA基因（rs3798220）中的单核苷酸多态性（SNP）与KIV-2拷贝数直接相关，在白人成年人中，rs3798220等位基因携带者患严重冠心病的风险增加了3倍以上（校正比值比，3.14；95%）；血浆脂蛋白a[Lp(a)]中位水平比非携带者高5倍以上（p0.004）。JacobsonTA.Lipoprotein(a),cardiovasculardisease,andcontemporarymanagement[C]//MayoClinicProceedings.Elsevier,2013,88(11):1294-1311.CoassinS,ErhartG,WeissensteinerH,etal.AnovelbutfrequentvariantinLPAKIV-2isassociatedwithapronouncedLp(a)andcardiovascularriskreduction[J].Europeanheartjournal,2017,38(23):1823-1831.TsimikasS.Atestincontext:lipoprotein(a):diagnosis,prognosis,controversies,andemergingtherapies[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2017,69(6):692-711.脂蛋白a[Lp(a)]的作用机制位点的探索•（代谢途径1）肝脏是脂蛋白a[Lp(a)]分解代谢的主要部位。当肝脏中脂蛋白a[Lp(a)]的水平很高，LDL-C水平很低时，LDL-R参与脂蛋白a[Lp(a)]的清除。•（代谢途径2）B1清道夫受体（scavengerreceptorclassBtypeI,SR-BI）是高密度脂蛋白的受体，两者协同参与胆固醇的逆向转运，在胆固醇清除中起重要作用。SR-B1杂合子功能缺失突变时，影响血浆脂蛋白a[Lp(a)]的代谢，导致水平升高。•（代谢途径3）清道夫受体CD36在氧化低密度脂蛋白(oxLDL)诱导的动脉粥样硬化形成过程中起调节作用。单核巨噬细胞上的CD36是吞噬摄取氧化型低密度脂蛋白的主要受体。可能对脂蛋白a[Lp(a)]的吸收起作用。•（作用机制）脂蛋白a[Lp(a)]与纤溶酶原结构同源，可与后者竞争结合纤维蛋白位点，从而抑制纤维蛋白原的水解，促进血栓形成。Tsimikas,S.etal.JAmCollCardiol.2018;71(2):177–92有肝细胞合成，分泌入血，在血管组织及主动脉瓣上聚集，一部分再回肝脏代谢。脂蛋白a治疗的现状2例病人血脂化验无冠心病的病人冠心病心绞痛，糖尿病，右冠支架术后，仍反复发作心绞痛。WeissMC,BergerJS,GianosE,etal.Lipoprotein(a)screeninginpatientswithcontrolledtraditionalriskfactorsundergoingpercutaneouscoronaryintervention[J].Journalofclinicallipidology,2017,11(5):1177-1180.纽约大学医学院，113例行PCI患者，术后至少采用中等强度他汀进行治疗（辛伐他汀40mg/d、阿托伐他汀40~80mg/d、瑞舒伐他汀20~40mg/d）,评价脂蛋白a[Lp(a)]水平。（所有人群）在接受PCI的高危人群中，45%存在脂蛋白a[Lp(a)]水平的升高（大于30mg/dl）。（达标人群）LDL-C在≤70mg/dL(1.8mmol/L)，非高密度脂蛋白≤100mg/dl(2.6mmol/L)，脂蛋白a[Lp(a)]水平的升高的占48%。残余风险值得关注！也就是说，常规他汀治疗不能显著降低脂蛋白a。脂蛋白a[Lp(a)]:既普遍又不受重视的心血管危险因素临床研究TsimikasS.Atestincontext:lipoprotein(a):diagnosis,prognosis,controversies,andemergingtherapies[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2017,69(6):692-711.KIV2（三环结构）拷贝数与脂蛋白a[Lp(a)]、心血管事件负相关KIV-2的拷贝数越少，Apo(a)肽链越短，合成速度越快，血浆Lp(a)水平越高，由KⅣ-2型拷贝数少而引起的Lp(a)水平增高与心血管疾病(CVD)的发生具有相关性。三环结构数量脂蛋白a的浓度脂蛋白a的浓度非致死性MI和冠心病死亡的比率高基线脂蛋白(a)水平是冠状动脉钙化进展的危险因素一项匹伐他汀的多中心临床研究的亚组分析，共计纳入147例病人，观察冠脉钙化的1年进展情况：脂蛋白a[Lp(a)]＞30mg/dL时，CAC积分小于0（钙化无进展）的占5.4%；CAC积分≤100的占比7.7%；CAC积分＞100的占比23.6%，钙化进展风险明显增加。IdaJ,KotaniK,MiyoshiT,etal.Highbaselinelipoprotein(a)levelasariskfactorforcoronaryarterycalcificationprogression:sub-analysisofaprospectivemulticentertrial[J].ActaMedicaOkayama,2018,72(3):223-230.ParéG,ÇakuA,McQueenM,etal.Lipoprotein(a)levelsandtheriskofmyocardialinfarctionamong7ethnicgroups[J].Circulation,2019,139(12):1472-1482.INTERHEART遗传学研究：脂蛋白a水平与MI密切相关N=12943，新发心梗病人6086例，对照组6857例，共有775名非洲人，4443名中国人，1352名阿拉伯人，1856名欧洲人，1469名拉丁美洲人，1829名南亚人，1221名东南亚人。排除年龄、性别、Apo-A和Apo-B等因素后分析，脂蛋白a50mg/dL与MI的发生密切相关！Africanshavingthehighest脂蛋白a[Lp(a)]concentration(median=27.2mg/dL)andsmallestisoformsize(median=24，kringleIVrepeats).Chinesesampleshadthelowestconcentration(median=7.8mg/dL)andlargestisoformsizes(median=28).脂蛋白a[Lp(a)]降低100mg/dL与他汀降低LDL-C1mmol/L的冠心病风险降低获益相当孟德尔随机化分析，分析20793例心血管疾病患者和27540例未患有心血管疾病受试者的数据。研究的主要结果是冠心病，所有患者进行了基因分型，用于计算加权遗传评分。研究结果显示基因预测脂蛋白a[Lp(a)]与冠心病风险之间的关联，与脂蛋白a[Lp(a)]浓度的绝对变化呈线性关系。研究者认为脂蛋白a[Lp(a)]与心血管疾病之间的关系独立于LDL-C的变化（通过基因变异模拟了他汀类药物、PCSK9抑制剂和依折麦布的降低LDL-C作用）与心血管疾病之间的关系。JAMAcardiology,2018,3(7):619-627.LDL-C水平绝对降低的程度，mg/dl脂蛋白a[Lp(a)]水平绝对降低的程度，mg/dl冠心病风险下降率TsimikasS,GordtsPLSM,NoraC,etal.Statintherapyincreaseslipoprotein(a)levels[J].Europeanheartjournal,2019.Tsimikas,S.JAmCollCardiol.2017;69(6):692–711他汀类药物会导致脂蛋白a[Lp(a)]水平升高上图安慰剂组脂蛋白a[Lp(a)]在治疗前后的升高程度不明显，而他汀治疗的病人治疗前后，脂蛋白a[Lp(a)]升高明显。下图：普伐他汀与阿托伐他汀治疗均升高脂蛋白a[Lp(a)]，匹伐他汀与阿托伐他汀比较无统计学意义。心血管剩余风险•对于血脂异常的患者，在经过目前标准治疗，LDL-C、血压、血糖等传统危险因素得到控制后，其实还会存在一定的心血管事件的风险，这种风险被称为心血管剩留风险。•升高的甘油三酯和较低的HDL-C在心血管疾病、2型糖尿病、代谢综合征或肥胖患者中很常见，与患者大血管事件和微血管事件的剩留风险相关。他汀主要降低LDL-C，高TG成为他汀时代下的剩留风险•指经过目前临床证据为指导的治疗后（单他汀治疗），患者仍然存在发生大血管、微血管事件的风险，即心血管剩留风险。心血管剩留风险与诸多因素有关，最常见的是与以高TG、低HDL-C为特征的血