瑞芬太尼静脉分娩镇痛的研究进展

瑞芬太尼静脉分娩镇痛的研究进展副标题前言▪椎管内分娩镇痛已经得到广泛的开展，硬膜外分娩镇痛因其能够提供足够有效的镇痛及安全性，已经成为最常用的分娩镇痛方法。▪虽然硬膜外分娩镇痛总体上并没有增加转为剖宫产的概率，但仍然会导致运动阻滞、尿潴留及相关神经并发症的可能性升高，同时有可能使第二产程延长。前言▪当存在椎管内麻醉禁忌、椎管内镇痛效果不佳时，可考虑静脉分娩镇痛。静脉镇痛可能引起产妇过度镇静，呼吸抑制和血压下降等不良反应，限制了静脉分娩镇痛的临床应用。▪静脉分娩镇痛可选的药物包括瑞芬太尼、芬太尼、布托啡喏、曲马多、纳布啡等，由于瑞芬太尼起效快速、代谢迅速的特性，因此应用较多。现就近年来瑞芬太尼用于静脉分娩镇痛的研究进展作一综述。瑞芬太尼药效药代特点▪瑞芬太尼为芬太尼类μ阿片受体激动药，属于苯胺基哌啶类，脂溶性低，分布容积小。在人体内1min左右迅速达到血-脑平衡，在组织和血液中被迅速水解，故起效快，维持时间短。▪其时-量相关半衰期非常稳定，即使连续输注8h以上，也只有3min左右，即便经过长时间的使用也不会发生药物累积。瑞芬太尼药效药代特点▪瑞芬太尼容易透过胎盘屏障，在胎儿体内迅速重新分布并且清除，这降低了新生儿出生后呼吸抑制的可能性。▪与作用时间较长的阿片类药物相比，瑞芬太尼的剂量可以根据产妇情况随时调整，这些代谢动力学特点决定了瑞芬太尼比较适合用于静脉分娩镇痛。瑞芬太尼静脉分娩镇痛与其他分娩镇痛方式▪Weibel等系统回顾了10项关于瑞芬太尼与硬膜外镇痛对比的随机对照试验（ＲCT），认为硬膜外镇痛能够提供更加满意的镇痛效果，瑞芬太尼组有更高的几率需要使用额外的镇痛药物。▪而在相关并发症方面，没有证据表明相对于硬膜外镇痛，瑞芬太尼会增加产妇呼吸抑制、过度镇静等风险，同时新生儿Apgar评分无明显差异。两者在转为剖宫产的风险上也无明显差异。瑞芬太尼静脉分娩镇痛与其他分娩镇痛方式▪Douma等对比了瑞芬太尼、芬太尼静脉分娩镇痛和肌注哌替啶分娩镇痛，发现在开始镇痛的第1h内瑞芬太尼组的疼痛评分显着低于芬太尼和哌替啶组。而在3h后三组的评分都回到了开始镇痛时的水平，瑞芬太尼组的总体满意度最高，哌替啶组转为硬膜外镇痛的产妇比其余两组多。瑞芬太尼静脉分娩镇痛与其他分娩镇痛方式▪相对于哌替啶，芬太尼组母婴不良反应更多，且新生儿需要用纳洛酮的几率更高，因此哌替啶更常用分娩镇痛。然而哌替啶有效性一直受到质疑，同时已知的包括产妇镇静、恶心和潜在的可通过胎盘向胎儿转移等都限制了其在分娩镇痛中的应用。瑞芬太尼静脉分娩镇痛与其他分娩镇痛方式▪Wilson等进行的一项随机对照研究发现瑞芬太尼PCA分娩镇痛组转为硬膜外分娩镇痛的几率为19%（39/201例），哌替啶组为41%（81/199例），瑞芬太尼PCA分娩镇痛转为硬膜外分娩镇痛的几率更低。瑞芬太尼静脉分娩镇痛与其他分娩镇痛方式▪硬膜外镇痛相对于静脉使用阿片类药物能够提供更加满意的镇痛效果，但当患者有椎管内穿刺禁忌时，静脉给予阿片类药物是个不错的选择。由于不良事件的报道较少，瑞芬太尼相对于其他阿片类药物是一种比较有优势的药物，可以作为替代硬膜外镇痛的方案。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的安全性▪虽然瑞芬太尼是一种可用于患者自控镇痛的理想阿片类药物，但其可通过降低通气频率和减少潮气量而引起明显的呼吸抑制，在产房使用时可能引起严重的并发症甚至死亡，因此需要评估其对母婴的影响。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的安全性▪根据不同的产妇需求、不同的产程调整药物剂量，在提供满意镇痛的同时最大限度减少对母婴的影响成为近年来研究的重点。▪Blair等观察到，在21例产妇中有4例SpO2低于90%，Volmanen等发现17例产妇中有10例SpO2低于94%。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的安全性▪相对于硬膜外镇痛，瑞芬太尼增加了呼吸抑制和低血氧饱和度的风险。Lin等在对比瑞芬太尼分娩镇痛（静脉单次追加剂量0.4μg/kg，背景剂量0.04～0.05μg·kg－1·min－1，锁定时间5min）与硬膜外分娩镇痛的试验中发现，虽然在镇痛开始后30min内瑞芬太尼组产妇SpO2较低，但是两组产妇都没有出现呼吸抑制及SpO2低于90%的情况。瑞芬太尼不良反应的发生率和镇痛方案有很大关系瑞芬太尼静脉分娩镇痛的安全性▪D‘Onofrio等采用连续输注瑞芬太尼的模式，评估了205例产妇使用瑞芬太尼分娩镇痛的疗效和安全性。初始剂量为0.025μg·kg－1·min－1，逐步增加剂量，最大剂量为0.15μg·kg－1·min－1▪研究认为高剂量的脉冲和较短的锁定时间间隔可以达到更好的镇痛效果，但是会导致更多的不良反应。相反地，较低的剂量和较长时间的锁定间隔时，产妇不良反应最小，且未发现胎儿或新生儿不良反应。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的安全性▪为了提高瑞芬太尼静脉分娩镇痛的安全性，Leong等设计了一种基于临床比例算法的交互反馈系统，持续监测不良反应以提高安全性和更好的滴定镇痛效果。▪这一信号控制、患者辅助的静脉注射镇痛法使用脉搏血氧饱和度仪相连接的原型传输系统，能够持续地评估产妇的脉搏血氧饱和度和心率，通过减少或者暂停瑞芬太尼来避免进一步的缺氧和心动过缓等不良反应。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的安全性▪一般来说，与其他用于分娩镇痛的静脉药物相比，瑞芬太尼耐受性好，安全性较高，母体血氧饱和度降低和呼吸抑制的发生率没有明显的不同。血氧饱和度降低过程是短暂的，而且很容易通过调低剂量及经鼻吸氧来纠正。▪必须指出的是，进行瑞芬太尼分娩镇痛时应密切监测，提供一对一监护，并且实时监测血氧饱和度以及常规吸氧。瑞芬太尼分娩镇痛另一个潜在的问题是新生儿抑制。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的安全性▪但是许多研究都得出结论，由于瑞芬太尼在被迅速消除之前可以在胎儿体内迅速代谢和重新分配，因此不会因为药物的累积导致胎儿出现重大的不良反应，因而产妇静脉和脐带血的瑞芬太尼浓度对于经胎盘的转运来说并没有临床意义。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的安全性▪Blair等研究发现，与哌替啶相比，瑞芬太尼组新生儿出生后心率减慢的发生率更低，且没有出现使用纳洛酮的情况。汪莉等将300例产妇随机分为潜伏期分娩镇痛组、活跃期分娩镇痛组和不用镇痛药物的对照组，探讨了瑞芬太尼对产妇和新生儿的影响，发现产妇自潜伏期开始使用瑞芬太尼静脉分娩镇痛可以明显缓解疼痛，而对产程和新生儿无不良影响。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的安全性▪总的来说，在安全剂量范围内应用瑞芬太尼分娩镇痛，新生儿或者产妇的不良事件发生率较低，且Apgar评分通常在正常范围内。▪但仍需警惕瑞芬太尼应用过量所造成不良影响，并且在新生儿娩出过程中应有麻醉科医师或者新生儿科医师在场，以备随时进行新生儿复苏。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案1.单纯给药方案▪有大量的研究探讨了瑞芬太尼应用于分娩镇痛的最佳剂量和方案，瑞芬太尼可以单次PCA给药也可以单次PCA复合背景剂量，或者只给予背景剂量进行分娩镇痛。▪单次PCA：在很多研究中0.5μg/kg为最常用的单次剂量。但是Devabhakthuni认为大部分的研究表明不同的单次剂量都可以缓解患者的疼痛，固定剂量的瑞芬太尼有时达到了或者超过了产妇对疼痛的需求，增加了不良反应。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案▪Tveit等观察逐渐增加单次瑞芬太尼剂量的镇痛效果（剂量从0.15μg/kg逐渐增加），产妇在第一产程和第二产程都能得到充分的镇痛，但是平均最高的单次PCA剂量达到0.7μg/kg，产妇偶尔会出现呼吸抑制，未见新生儿不良反应。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案▪持续背景剂量输注瑞芬太尼：王淼等通过DIXON序贯法研究，认为最合适的持续输注剂量为0.05μg·kg－1·min－1。▪黄彦等研究认为瑞芬太尼背景输注速度0.04μg·kg－1·min－1时镇痛完善，并发症少。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案▪D'Onofrio等发现，瑞芬太尼剂量从0.025μg·kg－1·min－1增加到0.15μg·kg－1·min－1时VAS疼痛评分（100分）在30min内从94降至36，87%的产妇对疼痛缓解表示满意，同时不良反应发生率低。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案▪背景剂量复合单次脉冲给药：Balki等研究了两组产妇使用瑞芬太尼的效果，一组采用单次PCA，配合可调节的背景剂量，另一组采用固定剂量背景输注，配合可调单次给药。▪结果发现两组平均疼痛评分以及产妇满意度无明显差异，而逐步增加单次剂量组的产妇不良反应发生率较高，研究者主张采用可调剂量背景输注，配合固定的单次PCA。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案▪Jost等比较了两种不同给药方案，均以50μg/h（约0.01μg·kg－1·min－1）作为背景输注，锁定时间1min。传统的方案是以1.2μg/s恒速给药，最初的单次脉冲剂量为20μg（0.25μg/kg），并根据产妇的需求逐渐增加剂量，20min时可增加至30μg（0.37μg/kg），1h后增加至35μg（0.44μg/kg），2h后增加至45μg（0.56μg/kg），3h后增加至55μg（0.69μg/kg），出现不能忍受的不良反应时，每次剂量减少10μg。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案▪而试验的方案是采用按钮控制给药时间的方式，初始给药剂量为3μg/s，并且每6秒减少20%的剂量，通过产妇自主松开按钮来终止，每次给药的最大剂量为60μg。▪结果发现，两种给药方式的不良反应无明显差异，而试验组产妇的满意度更高，疼痛评分更低，要求镇痛的比例更低。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案▪随后Jost等在2014的回顾性队列研究中分析了之前所进行的研究中相应瑞芬太尼的效应室浓度，其平均效应室浓度为2.52ng/ml。▪现在使用TCI-Ⅰ型输注泵根据Minto药代动力学参数输注瑞芬太尼已经有报道，例如曲元等使用TCI-Ⅰ型输注泵根据Minto药代动力学参数以血浆靶浓度2ng/ml输注瑞芬太尼，VAS评分平均下降4.9分，可以达到与硬膜外分娩镇痛同样的镇痛效果而对母婴产生较少的不良反应。但关于相关参数的特征仍有争议，Jost等研究有利于预测分娩镇痛时所需要的适当效应室浓度。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案▪瑞芬太尼可以PCA也可以持续输注，剂量可以固定也可以根据产程进行调节，有许多的研究探讨了瑞芬太尼如何固定剂量及如何调节瑞芬太尼剂量，使其达到最大的镇痛效果，同时减少不良反应。▪同时，现在一种新型给药系统——预防性瑞芬太尼镇痛系统，正在开发，这个系统对前三次宫缩进行数学分析，预测下一次宫缩，在下一次宫缩之前的45s给予脉冲剂量的药物，协调宫缩与瑞芬太尼的峰值同步。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案2.复合给药方案▪与右美托咪定复合用于分娩镇痛：Abdalla等比较瑞芬太尼复合右美托咪定在分娩镇痛的效果，产妇被分为两组，一组为瑞芬太尼脉冲剂量0.25μg/kg，锁定时间2min，可逐渐增加单次剂量至最大1μg/kg，同时给予右美托咪定1μg/kg作为负荷剂量，输注时间大于20min。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案▪另一组为瑞芬太尼脉冲剂量同样为0.25μg/kg，同时予生活盐水代替右美托咪定，输注方案相同。▪发现复合右美托咪定产妇组的平均疼痛评分明显低于单用瑞芬太尼组，同时有更好的孕妇满意度，更少的瑞芬太尼总用量，且母婴发生合并症的概率更低。他们认为右美托咪定有类阿片作用，可以和瑞芬太尼发挥协同作用减少镇痛需求，及减少不良反应。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案▪与氧化亚氮复合用于分娩镇痛：Varposhti等认为瑞芬太尼复合氧化亚氮吸入相对于单用氧化亚氮或者单纯瑞芬太尼进行分娩镇痛有着到更好的镇痛效果，并且更少的产妇不良反应。瑞芬太尼静脉分娩镇痛的给药方案▪孙晶等研究了采用不同剂量瑞芬太尼持续静脉泵注复合氧化亚氮的临床效果，300例健康产妇被随机分成3组，第1组为0.05μg·kg－1·min－1泵注+50%氧化亚氮，第2组为0.025μg·kg－1·min－1瑞芬太尼+50%氧化亚氮产妇自控吸入，第3组为硬膜外镇痛对照组0.125%罗哌卡因+芬太尼2μg/ml。瑞芬太尼静脉分娩