欧洲甲基丙二酸血症与丙酸血症诊治指南

·560·中华急诊医学杂志2019年5月第28卷第5期ChinJEmergMed,May2019,Vol.28,No.5·指南快译·欧洲甲基丙二酸血症与丙酸血症诊治指南余紫楠1,2 张玉1 黄新文1 编译自Orphanet Journal of Rare Diseases,2014,9:1301 浙江大学医学院附属儿童医院遗传代谢科，杭州 310051; 2 浙江大学医学院，杭州 310058通信作者：黄新文，Email: [e-mail]基金项目：国家重点研发计划（2018YFC1002204）DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.05.004甲基丙二酸血症和丙酸血症（Methylmalonicandpropionicacidemia，MMA/PA)是有机酸代谢病中较为常见的、一个代谢通路上的两种疾病，容易发生严重代谢性酸中毒、高血氨、昏迷甚至死亡。欧洲这一指南在这两个疾病的诊断、急性与慢性处理、并发症管理及监测方面具有较好的借鉴价值。本文对指南的诊治及管理的重点内容进行编译。1 诊断MMA和PA临床表现复杂多样，缺乏特异性，可累及神经、心脏、肾脏及免疫等多个脏器和系统。新生儿期表现为呕吐、喂养困难、意识障碍、昏迷和抽搐；晚发型主要表现为发育迟缓、癫痫及运动障碍。实验室可存在代谢性酸中毒、乳酸升高、高血氨、血常规三系下降。发病时两个疾病血串联质谱分析较为特征性指标均为丙酰肉碱与乙酰肉碱（C3/C2）比值和或C3增高,甲基丙二酸合并型可伴有蛋氨酸（Met）下降。这两个疾病多数国家已经列为新生儿筛查项目，但串联质谱新生儿筛查这几个指标的特异性不高，假阳性率高，指南指出结合二阶指标（血同型半胱氨酸、甲基丙二酸及甲基枸橼酸）有助于降低假阳性率，提升筛查性能。但事实上63%的PA在新生儿筛查确诊时已经出现症状，早期诊断可降低PA病死率，但对存活患者代谢危象发作次数、体格及智力发育及长期并发症没有明显益处。尿有机酸指标特异性较高：MMA为甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高，PA为3-羟基丙酸及甲基枸橼酸增高。指南中提出尿、血、脑脊液氨基酸分析甘氨酸及赖氨酸增高及红细胞膜及血浆中奇数长链脂肪酸增高。确诊及MMA分型需要淋巴细胞和（或）皮肤培养成纤维细胞中PCC、Mut及cbI基因突变检测。由于这两种疾病均为常染色体隐性遗传，下一胎患病概率为四分之一，需要进行产前诊断，检测前先证者需在生化上和（或）基因上明确诊断及父母的基因突变的携带状况，选择性进行胚胎植入前基因诊断（PGD）或者胎儿DNA基因突变分析。如果先证者未进行基因突变分析，测定羊水尿有机酸及串联质谱特征性指标及基因测定。2 急性期管理神经发育水平主要受昏迷时间及血氨峰值影响，确诊之前立即开始治疗，原则：（1）保持生命体征；（2）停止蛋白摄入；（3）静脉滴注葡萄糖；（4）代谢病专家的建议；（5）开始一线治疗（降氨）；（6）留样（血片、血浆及尿）明确诊断。2.1降氨（1）血氨略高于正常 限制蛋白摄入（最长24～48h），葡萄糖加适当胰岛素防分解代谢，每3小时监测血氨一次，确诊PA后加左旋肉碱每天200mg/kg。（2）血氨100～250μmol/L 苯甲酸盐和甘氨酸结合生成马尿酸盐，苯乙酸盐/苯丁酸盐(苯乙酸盐前体）和谷氨酰胺结合生成苯乙酰谷氨酰胺，通过尿素循环旁路途径降氨，但由于苯乙酸盐/苯丁酸盐增加线粒体内辅酶A酯类的蓄积和进一步降低游离辅酶A有效性，影响能量代谢，用于降氨仍有争议。苯甲酸钠盐被认为是安全和有效的高血氨治疗方法，常规用于有机酸尿症的治疗，与尿素循环障碍不同，高血氨和谷氨酰胺的降低是并存的，苯丁酸钠/苯乙酸钠会消耗谷氨酰胺/谷氨酸库，未确诊时苯甲酸钠/苯丁酸钠（每天250mg/kg微量泵），精氨酸促进尿素循环加速氨的排泄，一旦确诊立即停用。N-乙酰氨甲酰谷氨酸是N-乙酰谷氨酸的类似物，激活氨甲酰磷酸转移酶起到降氨作用，100mg/kg微量泵，每6小时25～62mg/kg；左旋肉碱补充有机酸结合的肉碱丢失所致的继发肉碱缺乏。疑似MMA时羟钴氨素1mg实验室治疗（无药时可用氰钴胺素替代）。（3）血氨250～500μmol/L 明显脑病表现，和（或）早发高血氨或及早出现症状，通过上述治疗，3～6h血氨仍然不下降，开始准备血透。（4）血氨500～1000μmol/L 在上诉治疗基础上，立即血透。（5）血氨1000μmol/L 评估是否继续特殊或保守治疗。2.2 促进合成代谢目的是防止内源性特别是蛋白质分解代谢，同时为机·561·中华急诊医学杂志2019年5月第28卷第5期ChinJEmergMed,May2019,Vol.28,No.5体新陈代谢提供足够的能量。根据不同年龄静滴高浓度葡萄糖。在维持正常血糖的情况下，使用胰岛素促进合成代谢（从每小时0.01～0.02IU/kg开始）。在不使用胰岛素的情况下，长期稳定血糖水平的正常是有效的合成代谢的间接标志，血浆乳酸5mmol/L，推荐使用胰岛素。尽早使用脂肪乳（每天2g/kg），监测血小板和甘油三酯。代谢和临床症状改善后尽快（不超过24～48h）重新摄入天然蛋白质，以达到安全的蛋白质摄入量(FAO/WHO/UNU2007)，临床条件允许立即开始肠内喂养。2.3 肠胃外营养严重婴儿可选择全肠胃外营养。24～48h使用无氨基酸的肠胃外溶液，随后使用标准氨基酸溶液（含必需和非必需氨基酸）补充蛋白质。初始氨基酸量依据不同年龄段的安全蛋白水平（FAO/WHO/UNU2007推荐用量），后期使用生化方法监测氨基酸量。新生儿所需异亮氨酸的最小量至少应和缬氨酸相当，但多数静脉注射氨基酸溶液中异亮氨酸的量比缬氨酸少。全肠胃外营养溶液只提供最低需求量的左旋缬氨酸，需口服补充左旋异亮氨酸（25～100mg/d）。补充维生素、矿物质及微量营养素。2.4 透析新生儿和儿童血氨如果超过400～500μmol/Ｌ，较大儿童或成年人血氨超过200μmol/Ｌ应尽早透析，防止发展成严重脑水肿。新生儿和婴儿用连续性静脉-静脉血液滤过透析（CVVHDF），成人CVVHDF和血液透析（HD）均可用，也可以用腹膜透析，虽然效率低。2.5 纠正水电解释紊乱碳酸氢盐碱化尿液加速尿中甲基丙二酸清除，大剂量持续静滴碳酸氢盐可导致高血钠症、脑水肿甚至脑出血，代谢危象不建议使用，透析未能纠正酸中毒可慎用。8h后以每24小时输入150mL/kg液量。2.6 其他大剂量维生素C每天120mg/kg能降低乳酸中毒和羟脯氨酸尿（急性代谢失调MMA会出现）。神经保护剂、低体温、抗炎、NMDA受体阻断剂的使用有待商榷。2.7 家庭紧急处理发烧是诱发代谢失调常见因素，体温超过38℃立即用退热药。紧急肠内喂养（避免蛋白质）满足增加的代谢需求，防止内源蛋白代谢，不应超过24～48h以防止蛋白质缺乏。间歇性发烧与腹泻时应额外补充水及电解质，补充需要严格管理，在急性代谢失调的情况下，肾功能常常会恶化。如果出现呕吐，腹泻或者任何临床恶化立即住院治疗。2.8 实验室检查血氨、血气分析、尿酮、血常规及CRP，血氨基酸测定、酰基肉碱（甲基丙二酸、丙酰肉碱和游离的肉碱）及有机酸测定。3 长期治疗管理目标达到正常体格和智力发育水平，防止急性代谢失调发生，提高质量生活，避免不良反应和并发症。左旋肉碱每天100～300mg/kg分2～4次服用。维生素B12（反应性MMA）前体游离氨基酸（异亮氨酸/缬氨酸）如果降低补充，补充维生素和矿物质。甲硝唑能有效抑制肠中厌氧细菌发酵碳水化合物产生丙酰辅酶A，每天10～20mg/kg，分2～3次，或和其他抗生素（如阿莫西林或磺胺甲基异噁唑）交替。为了避免耐药性菌群产生，间歇性或连续使用，推荐每个月1～2周治疗与2～3周暂停交替进行。同时补充益生菌（避免产生丙酸细菌）平衡肠道内菌群。发热诱发代谢失调不是依据血尿特异性酰基肉碱及有机酸值高低，而是血氨、乳酸、尿酮体、白蛋白、生化中肌酸激酶、电解质改变，38℃以上需要退烧药。糖皮质激素促进肌肉的代谢只能在紧急条件下使用。特戊酸类抗生素和丙戊酸钠结合成特戊酸肉碱及丙戊酸肉碱从尿中排泄，消耗肉碱、肾毒性、免疫抑制剂、化疗药物以及能延长QT间期药物（促进胃肠动力药物）应避免使用。给父母/护理者和孩子幼儿园或学校提供治疗方案和预案，告知何时和如何联系家长或专科医师。4 长期饮食管理主要是低蛋白饮食，限制丙酸前体氨基酸（异亮氨酸，缬氨酸，蛋氨酸和苏氨酸）摄入，降低有毒代谢产物。天然蛋白质需求量依据年龄、生长发育、代谢稳定性以及疾病严重程度调节。用特殊氨基酸奶粉时，以达到安全蛋白质摄入量(FAO/WHO/UNU2007)，摄入量一天内均分。母乳中蛋白和氨基酸含量低，免疫保护能减少肠道丙酸盐含量，婴儿鼓励母乳喂养及特殊氨基酸奶粉，量的配比依据年龄的安全蛋白摄入量及血/尿特异指标浓度调整。喂养困难应及早鼻饲减少饥饿下的分解特别是蛋白分解代谢，保证理想营养摄入，保证能量和天然蛋白24h平均分配，帮助喂药及帮助家庭管理，减少住院次数。需要长期管道喂养，建议胃造瘘管，确保适量天然蛋白摄入及异亮氨酸，避免低水平异亮氨酸相关的肢皮炎。5 关于器官移植频繁代谢性失调饮食/药物无法控制情况下可考虑器官移植，但是器官移植只能对症治疗，改善生活质量，而不是最终治疗方案。5.1 肝移植肝移植后PA喂养及代谢失调有所改善、逆转心肌病，脑电图有改善，但还可能发生基底节的卒中。肝移植后还需·562·中华急诊医学杂志2019年5月第28卷第5期ChinJEmergMed,May2019,Vol.28,No.5要蛋白质限制和补充肉碱，否则会发生严重代谢性酸中毒。5.2 肾移植肾衰竭之前，MMA尿液排泄降低和血浆浓度上升，可以实施肾移植。肾移植不仅纠正MMA肾功能紊乱，获得少量酶活性明显改善代谢失调，特别是mut-，cblA和cblB缺陷患者肾移植后生活质量显著提高，代谢失调发生频率和血浆中有毒代谢产物均减少，是MMA一种更安全和更有效的治疗方案。5.2 肝肾联合移植单纯肝移植MMA随年龄增长肾功能可能会发生衰竭，免疫抑制药物使用可能加速肾衰竭，继而需要肾移植，肝肾联合移植在近几十年已成为一种有效替代性治疗手段。6 实验性疗法肝细胞移植和肝祖细胞移植安全性和有效性临床实验正在尿素循环障碍患者中进行，将应用于其他先天性代谢障碍疾病包括MMA/PA。细胞模型中，成功进行了PA无义突变通路治疗。腺苷相关病毒基因转移Mut-/-小鼠模型成功的基因治疗，尚缺乏临床试验。抗氧化剂可能降低MMA和PA氧化应激，仍缺乏临床有效性依据。7 长期并发症管理近20年MMA/PA长期生存情况显著改善，需要评估指标、监测饮食、营养情况和长期并发症。7.1 生化代谢每3～6个月监测血氨、血气、乳酸，定量血浆氨基酸（3～4h禁食），血浆、尿液MMA，血浆或干血斑肉碱。7.2 饮食和营养监测饮食史，生长情况；每６个月测白蛋白，前白蛋白；每年1次锌，硒，铁蛋白，叶酸，维生素B及骨代谢[钙、磷、碱性磷酸酶、镁、甲状旁腺激素、25（OH）D3]，慢性肾病患者监测需要更频繁。7.3 长期并发症监测定期发育评估，每6个月肾功能及胰腺，6岁后每年1次心脏（心电图、超声）及眼科检查，必要时行脑电图、头颅MRI、听力测试。（1）认知功能损伤MMA维生素B12１无反应性、发作早、诊断时伴有高血氨和抽搐以及mut0认知能力损伤更为严重。50%PA认知障碍。（2）神经系统并发症发生急性神经症状（脑病/昏迷，抽搐）及听力障碍，应专科治疗。运动障碍及张力不全，可用左旋多巴、氯硝西泮和巴氯芬，同时进行康复训练。没有神经系统异常，神经影像学检查不作为常规（镇静药风险）；出现神经症状首选磁共振成像（MRI），MMA和PA均可出现基底神经节有对称性累及，也见于大脑皮层。PA常见沟谷和裂隙扩大，MMA髓鞘形成延迟，薄胼胝体和脑干萎缩。（3）眼科评估（眼底检查，视力和视野）排除视神经病变，抗氧化剂（维生素E及辅酶Q10）已用于实验性治疗视神经萎缩。（4）肾并发症单纯MMA即使轻型也可