癫痫的分子遗传学诊断

癫痫的分子遗传学诊断目录01癫痫的遗传学因素02癫痫的分类03分子遗传学技术体系癫痫分类癫痫的遗传学因素癫痫是一种已知或假定的遗传缺陷的直接结果，其中癫痫发作是该疾病的核心症状。遗传缺陷可能发生在染色体或分子水平;需要强调的是，“遗传”并不意味着“遗传”，因为新生突变并不罕见;具有遗传病因并不排除环境因素对癫痫的影响。癫痫的遗传学因素染色体异常性癫痫单基因遗传性癫痫多基因复杂遗传性癫痫遗传性因素•染色体数目、结构异常•染色体微缺失、微重复•单基因的微小变异•大片段缺失、重复•三连密码子重复变异；特发性癫痫癫痫的遗传学因素染色体异常染色体异常引起癫痫多呈综合症样改变(面容异常、器官畸形）常伴认知功能障碍，行为异常伴或者不伴多发畸形染色体核型或者aCGH、FISH杂交检测癫痫的遗传学因素染色体异常15q13.3MICRODELETIONSYNDROME这种染色体异常与智力障碍、发育迟缓和癫痫有关。各种类型的癫痫发作都有可能发生，但这些发作通常是全身性的(肌阵挛、缺觉和全身性强直-阵挛)。畸形特征可能包括唇外翻、眼深陷、睑裂上斜、眼距过远、滑膜突出、人中突出;aCGH微阵列通常是最有用的诊断测试。Arecurrent15q13.3microdeletionsyndromeassociatedwithmentalretardationandseizures,PMID:18278044(a)probandIMR338家族。所有受影响的个体都有3.9Mb的缺失；同时嘴唇完全外翻，眼睛深陷。IMR338Cb不受影响，也没有缺失；(b)患者02961(新生变异);远端性，滑膜，突出的人中膜，上唇外翻，低张相。(c)患者69/06(新生变异);突出的人中、上唇外翻、远端和低张相。(d)先证者CMS5826族。注意患者的睑裂向上倾斜，人中突出。癫痫的遗传学因素18q-deletionSYNDROME（location:18q(GRCh38):18:18,500,000-80,373,285)这种染色体异常与智力障碍(中度至重度)、行为障碍、癫痫和畸形特征有关，包括小头畸形、尖头畸形、深陷眼、宽鼻桥、高拱形或腭裂、鲤鱼形嘴和小手脚。可能会发生心脏缺陷;神经影像学表现为异常髓鞘形成，可表现为小脑发育不全。癫痫发作为早发性癫痫，以局灶性自主癫痫发作为常见特征(可导致心律失常和呼吸暂停)染色体异常癫痫的遗传学因素AngelmanSYNDROME是由于母亲遗传的染色体15q11-q13区域的基因缺失或失活而引起的，而父亲遗传的可能是正常序列的副本被印迹，因此被沉默；患者有严重的智力障碍、发育迟缓、癫痫、睡眠障碍、抽搐运动(尤其是拍手)、共济失调、经常大笑或微笑，通常表现为快乐的举止；畸形特征是公认的:小头畸形，突出的下颌骨，尖下巴，突出的舌头，金发和蓝色眼睛的肤色。癫痫发作发生率高达90%，通常从2岁以下开始，通常为全身性发作类型(全身性强直阵挛、非典型性缺失、肌阵挛发作)。癫痫发作可因发烧和某些抗癫痫药物如卡马西平和拉莫三嗪而加重。脑电图通常很不正常，而且比临床预期的更不正常。染色体异常癫痫的遗传学因素突变类型临床表现占比母源15q11-13缺失发育迟缓，语言障碍（缺失型患儿较其他患儿接受性语言、表达性语言发育明显落后）。基因缺失范围越广、距离着丝粒越近，患儿的小头畸形、癫痫、共济失调、语言障碍及孤独症表现越突出。70%父源单亲二倍（UPD）该基因型患者较缺失型患者的癫痫发病率更低，生长发育水平更好，表达性语言能力较好。3%印记中心（IC）缺陷与UPD患儿临床表现差别不大，语言及智力水平高于缺失型患儿，但几乎所有患儿体质指数在44月龄前达到肥胖标准，增加高血压、糖尿病、冠心病等疾病风险。6%突变临床表现最轻。该基因型患儿发育商最高，适应行为接近正常儿童，多无肥胖或超重表现，部分患者有肢体、头部、躯干震颤表现。13%其他临床疑诊为AS的患者中，大多数进行染色体核型分析、荧光原位杂交等方法检测时呈上述改变从而得到确诊；其余10%不能通过上述基因检测方法发现异常。10%染色体异常癫痫的遗传学因素未经HhaI酶处理经HhaI酶处理不存在甲基化区域不存在甲基化区域母源15q11-13缺失型父源单亲二倍体染色体异常癫痫的遗传学因素RING14(r14)SYNDROME一种罕见的染色体疾病，常与癫痫有关。癫痫通常起病早，发作难治，但没有公认的独特发作或电图特征。据报道，在发热性疾病和Ohtahara综合征期间，局灶性癫痫发作与这种染色体异常有关；伴有智力损害(中重度)、小头畸形、面部畸形(窄长脸、后颌面、短颈)、心(肺狭窄)和眼异常(白内障、视网膜色素沉着、黄斑异常)；大多数病例是散发性的，但也报告了家族性病例。多数患者为环14异常嵌合；诊断这种疾病，核型应该检查50-100有丝分裂，这必须是特别要求，因为它可能不是常规核型评估的一部分，如果环的形成过程中没有缺失，aCGH芯片可能无法检测到这种紊乱;染色体异常癫痫的遗传学因素染色体异常癫痫的遗传学因素DOWNSYNDROME(TRISOMY21)唐氏综合症是一种常见的染色体疾病，具有公认的畸形特征；癫痫发生在大约10%的个体中，40%在1岁之前发作(通常是癫痫性痉挛)，40%在30岁以后发作。所有主要的癫痫类型已被描述在唐氏综合征儿童包括局灶性癫痫发作，癫痫痉挛，肌阵挛和全身性强直阵挛发作。所见的表型也可能包括反射性(惊吓诱发)癫痫。先天性心脏病可导致同时存在的获得性脑结构异常。染色体异常癫痫的遗传学因素染色体异常癫痫的遗传学因素染色体异常克氏综合征是一种常见的性别染色体异常；伴有认知和行为功能障碍和性腺功能减退；癫痫发作通常在3个月到3岁之间开始，通常通过抗癫痫药物得到很好的控制；不同的患者可能会有不同的临床特征，但是全身性发作(无症状、强直性阵挛)是最常见的发作类型；Klinefelter’sSYNDROME癫痫的遗传学因素染色体异常Pallister-Killian综合征是一种罕见的染色体多倍体疾病；存在异常的额外染色体称为等染色体12p或i(12p)伴有有发育迟缓，严重的智力障碍和癫痫及面容异常、心脏、眼部异常；各种类型的癫痫发作都有报道，包括痉挛性癫痫；大多数患者为12p四体嵌合，在血液淋巴细胞中可能检测不到。要诊断这种疾病，可能需要检查成纤维细胞；Pallister-KillianSYNDROME癫痫的遗传学因素单基因遗传性癫痫单基因遗传性癫痫相对少见，但是种类很多单基因的基因突变足以引起癫痫突变和癫痫表型在家族中共分离遗传异质性，不完全外显及表达差异遵循孟德尔遗传规律癫痫的遗传学因素单基因遗传性癫痫早期婴儿癫痫性脑病在新生儿期和婴儿早期发病，是一种恶性癫痫；半数以上患儿发病在1个月内。1976年日本学者大田原俊辅首次报道了早期罂儿癫痫性脑病伴暴发一抑制，把它当作一种独立的癫痫综合征进行了描述，也叫大田园综合征；本病征以发病年龄早、脑电图具有暴发-抑制波型、惊厥难以控制、预后差；发作表现3个月内起病,强直和(或)强直阵挛发作，每天可发作2～40次不等，每次发作短暂，短则10s，长则只有5min。可以成串发作，部分病儿以后转为婴儿痉挛症；精神运动障碍智力及体格发育显著落后，严重者从不会哭笑和注视，病后竖头功能丧失。存活者常不会抬头，语言障碍、肢体偏瘫等。精神运动障碍的程度与发作起始年龄有关。癫痫的遗传学因素单基因遗传性癫痫Dravet综合征以癫痫发作四连征为特征：1.早发的婴儿热性阵挛性惊厥；2.肌阵挛发作；3.不典型失神发作；4.复杂局灶性发作。惊厥、肌阵挛及失神癫痫持续状态常见典型的四联征见于半数以上的病例。其余的病例可能缺乏其中的一种特征；肌阵挛发作曾被认为是本综合征的典型的发作形式，可以出现在热性惊厥之前。多数难治性癫痫发作一次出现，以及进行性的神经精神功能衰退Dravet综合征的特点。Dravet综合征癫痫的遗传学因素单基因遗传性癫痫致病基因1：主要由于SCN1A基因多数以新生突变所引起，少数为来源于父母一方的遗传性变异，携带变异的父母一方表型正常或较轻。遗传方式：常染色体显性遗传（AD）新生变异中父母也可为SCN1A变异嵌合体；致病基因突变类型：既存在微小变异，又存在大片段缺失变异；癫痫的遗传学因素单基因遗传性癫痫致病基因2：PCDH19遗传方式：X连锁显性遗传（XL）;只有带有该基因杂合变异的女性或者带有该基因嵌合体变异的男性才有可能发病。男性携带者表现出刻板的个性;携带者男性表现出强迫性特征;男性携带者表现出控制和僵化特征、癫痫发作时伴随发热症状（63%）、智能障碍因人而异;部分患者平均12岁时癫痫发作停止;男性携带者未受到影响，但发现精神/行为异常致病基因突变类型：既存在微小变异，又存在大片段缺失变异。癫痫的遗传学因素单基因遗传性癫痫Rett综合征Rett综合症，也叫做雷特综合征、头小综合征；严重影响儿童精神运动发育，临床特征为女孩起病，癫痫;自闭症行为;精神发育迟滞综合征;共济失调;舞蹈样运动;语言发育缺乏;睡眠障碍、手部运动刻板;80%的病例可见癫痫，30%的病例难治性癫痫全身性发作类型包括全身性强直阵挛性发作、非典型性缺失、弛缓性发作、强直性发作和肌阵挛性发作。自闭症特征；言语延迟;痉挛状态;癫痫的遗传学因素单基因遗传性癫痫致病基因：MECP2遗传方式：X连锁显性遗传（XL）;只有带有该基因杂合变异的女性或者带有该基因嵌合体变异的男性才有可能发病。致病基因突变类型：既存在微小变异，又存在大片段缺失变异；其他致病基因：CDKL5、FOXG1癫痫的遗传学因素单基因遗传性癫痫婴儿痉挛症(infantilespasm)又名West综合征，点头样癫痫、肌阵挛大发作、大摺刀型惊厥：本病征的同义名甚多，是一种严重的、与年龄有关的隐源性或症状性、全身性癫痫综合征;具有发病年龄早，特殊惊厥形式，病后智力发育减退，脑电图表现为高峰节律紊乱为特点的一种癫痫；遗传因素包括染色体异常和遗传综合征、代谢异常；婴儿痉挛相关的染色体异常包括15q11-q13duplicationsyndrome；1p36DeletionSyndrome等婴儿痉挛相关的基因突变包括ARX、CDKL5、FOXG1、GRIN1、GRIN2A、MAGI2、MEF2C、SLC25A22、SPTAN1和STXBP1等；癫痫的遗传学因素单基因遗传性癫痫结节硬化结节硬化以面部皮脂腺瘤、癫痫发作及智能减退为特征；超过80%的患者TSC已报告有癫痫发作；TSC会导致婴儿痉挛症；致病基因：TSC1,TSC2基因；TSC1,TSC2基因有嵌合状态；癫痫的遗传学因素单基因遗传性癫痫一组儿童最常见的遗传性进行性神经系统变性病。虽然多数患者在儿童期发病，偶尔也出现在成年人；其临床特点包括进行性痴呆、难治性癫痫发作和视力丧失。神经元蜡样脂褐质沉积病癫痫的遗传学因素单基因遗传性癫痫脆性X综合征脆性X综合征是家族性智力损害最常见的原因，是仅次于唐氏综合征的第二常见的智力损害原因；典型的畸形特征(拉长的脸，大的或突出的耳朵，和大的睾丸)，通常具有自闭症特征；多达40%的患者患有癫痫。癫痫发作和脑电图特征与儿童癫痫相似，表现为中枢颞叶尖峰和相关癫痫。癫痫发作通常随年龄增长而改善。脆性X染色体异常通常由位于染色体Xq27.3上的脆性X智力低下1(FMR1)基因的三核苷酸重复扩增引起。诊断是通过聚合酶链反应分析三核苷酸重复数和Southernblot分析甲基化；癫痫的遗传学因素单基因遗传性癫痫癫痫的遗传学因素复杂基因遗传性癫痫复杂基因遗传性癫痫大多数特发性癫痫不遵守孟德尔遗传规律每个易感等位基因不能独自引起癫痫发作基因和环境的作用增加复杂性癫痫的遗传学因素解决方案疾病类别疾病名称解决方案检测技术染色体异常15q13.3MICRODELETIONSYNDROME染色体芯片CMA18q-