第十七章-药物在体内的转运和代谢转化

第十七章药物在体内的转运和代谢转化王伟章博士/副教授生物化学与分子生物学系[e-mail]：105969855主要内容第一节药物代谢转化的类型和酶系第二节影响药物代谢转化的因素第三节药物代谢转化的意义一、药物的体内过程概念：是指药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。其中：药物转运：指药物在体内的吸收、分布及排泄过程。生物转化：指代谢变化过程。消除：药物的代谢和排泄的合称。药物的体内过程图崩解-分散-溶解肝血液肾（片剂）（胶囊剂）（颗粒剂）（散剂）（液剂）粪中排泄（栓剂）胆汁代谢作用部位尿中排出（口含片）（吸入）（静注）组织二、药物代谢转化概述1.药物代谢转化的概念药物代谢转化又名药物的生物转化，是指体内正常不应有的外来有机化合物（包括药物或毒物等）在体内进行的代谢转化。转化的结果：大多数转化为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易于排泄的物质；有的经过初步转化，其毒性或药理活性不变或比原来更大；有的经转化溶解度反而变小。二、药物代谢转化概述2.药物代谢转化的部位：主要在肝进行；也有的在肺、肾、肠粘膜等处进行。3.药物代谢酶：（1）催化药物在体内代谢转化的酶系称为药物代谢酶。（2）细胞定位：主要在肝细胞微粒体，其次是细胞可溶性部分，也有少数是在线粒体进行。4.药物代谢的研究方法：临床观察、动物整体实验、离体实验等。三、药物代谢转化的类型和酶系大多数药物进入人体后为非极性化合物（脂溶性），不易由肾小球滤出，进行生物转化增加溶解性。反应类型：第一相反应：氧化、还原、水解（增加亲水性）第二相反应：结合反应（增强水溶性）RHROHR-O-SO3HR-O-CH3R-O-GA第一相反应第二相反应（一）药物代谢第一相反应1、氧化反应类型、酶系和作用机制（1）微粒体药物氧化酶系：其催化反应类型有：1）羟化：分为芳香族环上和侧链羟基的羟化，以及脂肪族烃链的羟化。如：CH3CONH-［O］CH3CONH--OH乙酰苯胺乙酰氨基酚2）脱烃基：可分为N-脱烃基、O-脱烃基和S-脱烃基。①N-脱烃基是将仲胺或叔胺脱烃基生成伯胺和醛。②O-脱烃基是将醚或酯类脱烃基生成酚和醛。③S-脱烃基是将硫烃基转化为巯基和醛。RXCH2R’［RXCHR’］O=CHR’+RXHX=O,N,SOHX=O,N,S（1）微粒体药物氧化酶系：3）脱氨基：主要作用于不被胺氧化酶作用的胺类物质。R2CHNH2R2C（OH）NH2R2C=OR2C=NHR2CNOHR2CO［O］［O］-NH3-H2O+H2O-NH2OH4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。（1）微粒体药物氧化酶系：5）N-氧化和羟化：如三甲胺的N-氧化和苯胺、非那西汀、2-乙酰氨基芴的N-羟化。C6H5NH2C6H5NHOH［O］6）脱硫代氧：如有机磷杀虫药对硫磷在体内转化为毒性更强的对氧磷。（1）微粒体药物氧化酶系：（2）微粒体药物氧化酶作用机制①催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑型内质网（微粒体），称为药物氧化酶系。其特点是：DH+O2+NADPH+H+DOH+NADP++H2O黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。黄曲霉素B1致肝癌机制②药物氧化酶系的组成成分：细胞色素P450：简称P450，已知有四种以上，为含铁卟啉辅基的蛋白质，属b族细胞色素。以P4502+-CO在450nm有强吸收峰而得名。NADPH-细胞色素P450还原酶：属黄素酶类，以FP1表示，辅基为FAD。作用是：催化NADPH和P450之间的电子传递。NADH-细胞色素b5还原酶系：也属黄素酶，以FP2表示，作用是：催化NADH和b5之间的电子传递。药物在内质网上的氧化机制P4503+P4503+-DHP4502+-DHP4503+-DOHP4503+-O22--DHDOHDH（底物）P4502+-O2-DHO2H2Ob5FP2NADHeeH+eNHIFe-SP4502+-CONADPHFP1H+e-NO2-NO-NHOH-NH2-N=N--N-N--NH22硝基苯亚硝基苯苯胲苯胺偶氮苯苯胺肝细胞中的主要还原酶类是醛酮还原酶和偶氮或硝基化合物还原酶。2、还原反应（一）药物代谢第一相反应3、水解反应微粒体和胞液中有酯酶、酰胺酶、及糖苷酶，可水解各种酯键、酰胺键及糖苷键，使相应的化合物水解，水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。OCOCH3-COOHOH-COOHOH-COOH葡萄糖醛酸苷等结合产物排出OH酯酶乙酰水杨酸（阿司匹林）（一）药物代谢第一相反应（二）药物代谢第二相反应（结合反应）结合反应：是指药物或其初步（第一相反应）代谢物与内源结合剂的结合反应，由相应的基团转移酶催化。结合剂有：葡萄糖醛酸、硫酸盐、乙酰化剂、甲基化剂和氨基酸等。其中：葡萄糖醛酸结合反应→UDPGA硫酸盐结合反应→PAPS乙酰化结合反应→乙酰辅酶A甲基化结合反应→SAM1.葡萄糖醛酸结合反应——最普遍※葡萄糖醛酸基的直接供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADHUDPG脱氢酶H2O葡萄糖醛酸结合反应－OH＋UDPGA－OGA＋UDP葡萄糖醛酸转移酶苯--葡萄糖醛酸苷－COOH＋UDPGA－COOGA+UDP葡萄糖醛酸转移酶苯甲酰--葡萄糖醛酸苷N-羟基乙酰氨基芴结合GA后致癌作用更强苯酚苯甲酸2、硫酸结合反应:各种醇、酚和芳香胺类均可在硫酸转移酶催化下与硫酸结合。硫酸供体来自PAPS。HOOHO3SOO+PAPS+PAP雌酮雌酮硫酸酯类固醇化合物只能在肝中与硫酸结合SO42-+ATPAMP-SO3-(腺苷-5´-磷酸硫酸)（3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸）半胱氨酸H2S脱巯基脱氨基+O2+ATPPAPS的生成肝细胞胞液中含有乙酰转移酶，催化乙酰基转移到芳香族胺化合物。例如，抗结核病药物异烟肼经乙酰化而失去活性，大部分磺胺类药物在肝内也通过这种形式灭活。3、乙酰基化结合反应:4、甲基化反应体内一些胺类和药物可在肝细胞胞液和微粒体中通过甲基化灭活。SAM是甲基的供体。N-CONH2+SAMN-CONH2CH3甲基转移酶尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基结合在O原子上：儿茶酚的甲基化甲基结合在N原子上：肾上腺素的甲基化甲基结合在S原子上：巯基乙醇的甲基化S-腺苷同型半胱氨酸+5、氨基酸结合反应谷胱甘肽在肝细胞胞液谷胱甘肽S-转移酶的催化下，可与许多卤代化合物结合，生成含GSH的结合产物，进而生成硫醚氨酸随尿排出。（1）谷胱甘肽结合反应：氨基酸结合剂有：甘氨酸、半胱氨酸或谷胱甘肽、丝氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、赖氨酸等。（2）甘氨酸结合反应：甘氨酸在肝细胞线粒体酰基转移酶的催化下可与含羧基的化合物结合。胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛黄酸结合，生成结合胆汁酸。反应步骤与上述相同。-COOH-CO~SCOA+ADP+Pi＋COASH+ATP-CO~SCOA+H2N-CH2COOH-CONHCH2COOH5、氨基酸结合反应6、硫氰化物的生成CN—在体内可转化为CNS—。CN—+S2O32—CNS—+SO32—硫氰酸酶S2O32—由含硫氨基酸代谢产生。毒性大毒性小主要内容第一节药物代谢转化的类型和酶系第二节影响药物代谢转化的因素第三节药物代谢转化的意义一、药物相互作用（一）某种药物加速其他药物的代谢转化——药物代谢的诱导剂（1）作用机理：刺激诱导药物代谢酶的生成（2）药理意义：加强药物的代谢转化，使其活性或毒性降低，促进其排除及灭活。（3）常见的药物代谢诱导剂：镇静催眠药（巴比妥）、麻醉药（乙醚）、抗风湿药（氨基比林）、中枢兴奋药、安定药、降血糖药、甾体激素致癌剂（3-甲基胆蒽）等。机制：刺激药物代谢的诱导酶的生成。（4）举例：巴比妥GST生成胆红素代谢和排出。巴比妥促使非那西汀羟化成毒性更大的物质，故两者不能合用。（二）药物代谢的抑制剂许多化合物可以抑制某些药物的代谢，这些化合物被称为药物代谢的抑制剂。1、药物抑制另外药物的代谢转化：氯霉素、异烟肼肝药酶巴比妥苯妥英钠甲苯磺丁脲单胺氧化酶抑制剂活性毒性酪胺苯丙胺左旋多巴拟交感胺升压毒性2、非药用化合物抑制药物的代谢没食子酚O-转甲基酶肾上腺素等活性SKF-525A抑制药物代谢酶药效延长二、其他因素对药物代谢的影响因素：种族、个体、性别、年龄、营养、给药途径、病理情况等。如：性别——雌性对药物感受性大，雄性差。年龄——新生儿缺乏药物代谢酶，老年人药物代谢酶减弱，对药物比较敏感。病理情况——肝功能不全，降低药物代谢。主要内容第一节药物代谢转化的类型和酶系第二节影响药物代谢转化的因素第三节药物代谢转化的意义将外来的各种物质清除以保证机体的生理功能正常。二、改变药物活性或毒性药物活性降低、毒性降低毒性增加一、清除外来异物三、对体内活性物质的灭活1.低效转化为高效——磺胺类药的发现2.短效转化为长效——普鲁卡因的酰胺化3.合成生理活性前体物质——丙酸睾酮4.其他——合成新药，改变基团，增加活性四、对寻找新药有重要意义激素灭活神经递质灭活其他活性物质灭活五、对某些疾病的发病机制的解释六、阐明药物不良反应的原因黄曲霉素致癌肝癌芳香胺致癌膀胱癌代谢1.用药途径2.用药配伍3.用药时机七、为临床合理用药提供依据1.药物吸收2.药物分布3.药物消除主要内容第一节药物代谢转化的类型和酶系第二节影响药物代谢转化的因素第三节药物代谢转化的意义