药物致QT间期延长的临床意义和处理

1史美甫浙江大学医学院附属第一医院2晚近，对能延长QT间期并能引起尖端扭转型室速（Tdp,torsadedepointes）的药物十分注意。几种药物如特非那定、西沙比利和格帕沙星（grepafloxacin）因为它们可直接造成心电图异常或产生严重心脏毒性而被撤出市场。本文评述了可能会引起QT间期延长或尖端扭转型室速的药物，可能的机制和处理原则。对内科医生和药剂师可能会有些帮助。3心肌细胞动作电位：以心室肌细胞为例，整个动作电位可分成5个相。O相：钠通过快速通道快速内流。胞内电位由静息状态下的-90mv迅速上升到+30mv左右。1相：快速钠通道关闭，立即开始复极。膜内电位由+30mv迅速下降到0mv。主要由Cl-内流所致。42相：此后复极过程就变得非常缓慢，膜内电位下降速度大为减少，基本上停滞在0mv左右，细胞膜内外侧呈等电位状态。此相所涉及的离子流较复杂，一般认为是由于K+的缓慢外流和Ca2+的缓慢内流所致。3相：膜内电位由0mv左右较快地下降到-90mv，膜静息电位确定。完成复极化过程。它是由于K+的快速外流所引起。4相：是复极完毕，膜电位恢复后的时期。4相时膜电位稳定于静息电位水平，钠钾平衡，因此，4相又称为静息相。5图1心肌细胞的动作电位6心电描记器的波形和间期：图2是心肌细胞动作电位在心电图上的反映。这些波形包括：P波（心房除极化）QRS波群（心室除极化）T波（心室复极化）U波（图中未显示，它沿着T波延长，代表浦肯野纤维复极和心室松弛。)心电图的间期也很重要。PR间期是心房除极化和脉冲从房室接合点传播的时间。QT间期是心室除极化和随后复极化的时间。（即是从QRS波群到T波终末的时间间隔）健康心组织的QT间期是400msec左右；经心率校正的间期称QTc，一般为440msec。7图2心电图的波形和间期8QT间期延长可分为原发性（先天性）和继发性（获得性）两种形式。原发性QT间期延长包括能产生离子通道功能障碍的基因突变及先天性QT间期延长综合征。原因是钠离子流入太多或钾离子流出不充分，致细胞内阳离子过量并使心室复极延长。这些改变可产生早期后除极化，可能导致室性心律失常。继发性（获得性）QT间期延长可由代谢异常（如急性低钾血症）、疾病（如心肌炎、蛛网膜下出血）和药物所引起。当一种可能引起QT间期延长药物给药时，下列易感因素必须考虑：9营养改变（神经性食欲缺乏、饥饿、酒精中毒）心动过缓（50次/分）脑血管疾病（颅内和蛛网膜下出血、中风、颅内创伤）先天性QT间期延长综合征糖尿病10老年电解质紊乱（低钾血症、低镁血症、低钙血症）女性心力衰竭（心肌病、心肌肥大或扩张）高血压低血糖低温甲状腺功能减退症心肌缺血或梗死肥胖中毒（砷、有机磷、神经气体）垂体功能不足11其中须特别关注二个重要的易感因素：1、性别：尖端扭转型室速受病人性别的影响特别大。可能是由于性激素对离子通道的表达有特殊的调节机制，妇女占所有发生的TdP的2/3。2、钾通道：钾通道在药物相关QT间期改变中有特殊重要性。HERG是一种蛋白质基因，是快速钾离子通道（Ikr)中的最重要成分。阻滞Ikr就可使QT间期延长，包括西沙比利、特非那定引起的QT间期延长，都是同Ikr阻滞有关。121.抗心律失常药1.1IA型药物：IA型药物包括奎尼丁、丙吡胺和普鲁卡因胺。主要影响钠快速进入心细胞的速率。但也影响外部的钾流，对放慢传导速度和延长不应期起作用。131.1.1奎尼丁：本品可使2～6%病人引起晕厥，这可能是QT间期延长和尖端扭转型室速的结果。奎尼丁在治疗血浓度或治疗亚血浓度都可能出现晕厥并常发生在治疗早期。因此，奎尼丁在医院里给药时，开始2～4日须严密监护观察。使所发生的55～77%病例能被发现。在治疗开始前，钾镁水平应高于正常值。QTc间期延长是即将发生TdP的一种指示剂，其他更有用的手段是监测明显的U波、期外收缩和在期外收缩后的U波扩大。奎尼丁致心律失常（28%病人发生TdP）的危险因素有预先存在的QT间期异常，与地高辛或已知能延长QT间期延长的药物同服、左室功能受损或低钾血症等。141.1.2丙吡胺和普鲁卡因胺：此二药TdP发生率可能比奎尼丁低。普鲁卡因胺的活性代谢物N-乙酰普鲁卡因胺，当其血浓度高时，会出现TdP。1.2IC型抗心律失常药：有氟卡尼和普罗帕酮。与IA型一样，这些药也减少钠进入心细胞速率（快通道）。但是，对钾通道的作用，它们比IA型少，同IA型药不一样，IC型药大大地减慢了传导速度，而相对地使不应期不变。根据研究，氟卡尼可使4.6%病人致心律失常。但它们的主要危险同复极化无关联。因此，致QT延长不是它的主要危险。151.3第三类抗心律失常药：有索他洛尔、胺碘酮、伊布利特（ibutilide）和多非利特（dofetilide)。本类通过钙依赖性早期后除极化和复极弥散增加而致TdP。1.3.1索他洛尔：与索他洛尔相关的TdP在1～4%病人观察到。危险随剂量增加而增加，随着肾功能受损程度或年龄增大造成药物积累而增加。TdP危险因素包括基础心律失常、心力衰竭或心脏肥厚、QTc基线、血肌酐水平升高和性别。女性TdP出现机会是男性的三倍。161.3.2胺碘酮：本品致心律失常事件的发生率为2%。总的来说，发生率较低，说明书评论，认为本品通常不发生致心律失常事件。但胺碘酮仍然有可能引起TdP的危险。只是比其他Ⅲ类药相比，发生率较低而言。1.3.3伊布利特：本品可增加不应期并通过放慢内部电流和外电流而延长动作电位期。在临床使用中，有本品致QT间期延长的报道，4.3%病人发展成TdP。171.3.4多非利特：是最新上市的第Ⅲ类抗心律失常药。在本品治疗室上性心律失常病人的临床应用中，其所有剂量的TdP发生率均为0.8%，而且大多数病人出现TdP的时间都是在药物治疗开始的3日内发生。因此，所有使用本品的病人都必须在医院监护3日。同时，为选择适当的剂量方案，用药前必须先测定病人的QTc间期的基线和经计算的肌酐清除率。所有开药的医生必须事先进行使用本品的培训。181.3.5腺苷（adenosine)：虽然传统上本品不是一种同QT间期延长相关的药物。但是有病例报道。一名病人发生了QT间期延长综合征；2名心功能正常和QT间期正常的病人发生了尖端扭转型室速。2.抗抑郁药2.1三环类和四环类抗抑郁药可影响QT间期，但心脏毒性主要出现在超剂量时。192.2选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)对QT间期的影响显著小于抗抑郁药。2.3抗抑郁药的常规剂量给药，也可观察到QTc间期延长的报道。在495名病人进行精神药物治疗中，三环类抗抑郁药比其他种类抗抑郁药有QTc间期延长的最高危险。三环类抗抑郁药的心毒性归因于它们的奎尼丁样作用。丙咪嗪和阿米替林在常规剂量达到的浓度可抑制由HERG中介的电流，抑制程度随浓度增加而增加。202.4氟西汀（fluoxetine）、帕罗西汀（paroxetine）和舍西林（sertraline）：这是另一类抗抑郁药，能引起QT间期延长。本类药与心脏事件的关联比三环和四环类抗抑郁类少得多。氟西汀相关联的心脏毒性病例已有报道（TdP和QT间期延长）。室性心律失常，非特异性，属罕见报道。在说明书中，是万分之一。在氟西汀治疗中，预见QT间期延长和预防TdP的证据不充分。帕罗西汀和舍曲林：也有少数QT间期延长和TdP的病例报道。西酞普兰同QT间期延长的有关资料是属于超量使用。212.5文拉法辛（venlafaxine）：仅有的文献报道表明本品与其他已知能影响QT间期延长药物同用时会出现QT间期延长。产品说明书提示要注意QT间期延长。3.抗组胺药3.1特非那定和阿司咪唑：可使QT间期延长，特别是在药物相互作用存在时。此二药已从美国市场撤去。这二药使QT间期延长的机制是继发于钾通道阻滞，导致复极延迟。223.2其他抗组胺药：苯海拉明超量可使QT间期显著但中度的改变。氯马斯汀（clemastine）也似乎可引起QT间期延长，但那是基于动物研究。氯雷他定（loratadine）对QT间期缺乏显著影响，甚至在高血浆浓度时。但一项网上病例对照分析，认为氯雷他定可能与阿司咪唑和特非那定相差无几。西替利嗪（cetirizine）、非索非那定（fexofenadine）或去甲氯雷他定（desloratidine)似乎不出现QT间期延长。234.抗感染药：作为一种类别，这些药物近来对它们心电图影响正在详尽地研究。大环内酯类、氟喹诺酮类、咪唑类抗真菌药和抗疟药能延长QT间期已众所周知。4.1大环内酯类抗菌素4.1.1红霉素通过阻滞Ikr通道而延长QT间期并随药物浓度的增加而增强。24红霉素发挥Ⅲ类抗心律失常药相似的电生理作用。口服红霉素可引起QTc间期延长及频发早熟的心室收缩并有报道静脉注射红霉素可引起QT间期延长并优先发生TdP。资料证明女性比男性更容易发生心律失常。危险因素包括性别、老年，并用可发生QT间期延长药物及共存疾病等。使用红霉素还须考虑红霉素是CYP4503A4酶的抑制剂，本品与特非那定、阿司咪唑和西沙比利共用，可抑制这些药物代谢，致血浓度上升，QT间期延长。254.1.2克拉霉素：同红霉素相似，同属大环内酯类药物的克拉霉素也能抑制CYP3A4同功酶系统。因此，服本品病人，理论上可能出现同红霉素相似的药物相互作用危险。当单药治疗时，文献对克拉霉素引起QT间期延长的不良反应支持有限。也许因为，本品仅口服给药，其血清浓度很低，而红霉素有静脉剂型。已有病例报告关于本品同QT间期延长，TdP和二者之间的关系。本品使QT间期延长的机制可能是阻滞了Ikr通道。264.2唑类抗真菌药：本类药包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。与本文所讨论的大多数药相比较，唑类抗真菌药，在它们抑制代谢，增加其他已知能增加QT间期延长和可能引起TdP方面，而不是直接QT间期延长方面可能更重要。唑类抗真菌药可抑制CYP3A4同功酶，但氟康唑这方面抑制可能比其他二药低得多。酮康唑也阻滞HERG并对钾电流有固有的作用。274.3氟喹诺酮类抗菌药物：前已提及，左氧氟沙星怀疑可引起QT间期延长。1999年通过FDAMedwatch系统，检索到15个左氧氟沙星可引起QT间期延长和TdP病例报道，但尚未对因果关系作出评价。本品引起QT间期延长的危险是低的，但根据说明书，使用本品的患者应没有低钾血症或显著的心动过缓或不同时予以ⅠA型或Ⅲ型抗心律失常药。28一项研究中，对7种氟喹诺酮抑制Ikr通道的能力进行了比较，抑制能力的强弱，依次为司巴沙星、格帕沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星。一位研究者检索1996年1月至2001年5月的ADR自愿报告系统。根据TdP病例数/千万分处方，依次如下：加替沙星27例，左氧氟沙星5.4例，氧氟沙星2.1例，环丙沙星0.3例和莫西沙星0例。加替沙星说明书中，警告本品给予QT间期延长综合征患者及未校正的低钾血症患者须十分小心。而且本品不应给予同时IA或Ⅲ型抗心律失常药或已知可延长QT间期药物患者。294.4TMZ-SMZ：TMP-SMZ已使用多年，包括最近治疗HIV感染相关的卡氏肺泡子虫肺炎，从MEDLINE仅检索出2例QT间期延长的病例，因此，如果TMP-SMZ同QT间期延长的关系确实存在，那危险也是低的。本复合剂可能确实抑制一种罕见类型的Ikr通道，并有报道1例病人在使用本品后出现了QT间期延长。4.5奎宁：本品是奎尼丁异构体，也对QT间期有影响，尽管这方面作用比奎尼丁小得多。但偶见奎宁致TdP报告。305.抗精神病药：各种抗精神病药均可致QT间期延长。已确定清楚关系的有丁酰苯类（氟哌啶醇、氟哌利多和匹莫齐特）和硫利达嗪、美索达嗪和齐拉西酮。5.1匹莫齐特（pimozide）：是一种HERG通道强抑制剂。因为它是一种充分确定的CYP3A4同功酶的底物，它在与任何CYP3A4抑制药同服时就会发生显著相互作用，使病人处于危险之中。315.2氟哌啶醇（haloperidol）：本品也阻滞HERG通道，但对其他Ik通道很少有作用。5.3氟哌利多