胃癌靶向治疗进展

中国医学科学院肿瘤医院周爱萍胃癌靶向治疗进展胃癌是异质性很高的肿瘤BeroukhimR,etal.Nature2010;463:899-905.Nature.2012;481(7381):306–313EstimatedproportionmoleculartargetsinGCYasuhideYamada.ChinClinOncol2013;2(1):5；JeeyunLee,DiscoveryMedicine,July2013已进入临床研究的胃癌分子靶点HER2：曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，TDM-1,拉帕替尼VEGF／VEGFR：贝伐珠单抗，ramcizumab,阿帕替尼EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗mTOR：依维莫司C-Met：rilotumumab,onartumumabPARP:olaparibFGFR:dovotinibPDL1:pembrolizumab产品分子靶点患者人群研究试验设计N主要终点状态曲妥珠单抗HER2，单抗HER2+，一线ToGAX/F+P±Herceptin584OS阳性拉帕替尼HER2，TKIHER2+，一线LOGICXELOX±Lapatinib410OSFailureHER2+，二线TYTANPaclitaxel±Lapatinib314OSFailure贝伐珠单抗VEGF，单抗一线AVAGASTXP±Avastin760OSFailureRamcirumabVEGFR,单抗二线REGARDBSC±ramucirumab355OS阳性二线RainbowPaclitaxel±ramcirumab665OS阳性阿帕替尼VEGFR,TKI≥二线BSC±阿帕替尼273OS阳性西妥昔单抗EGFR一线EXPANDXP±Cetuximab870PFSFailure帕尼单抗EGFR一线REAL-3EOX±panitumumab730OSFailure依维莫司mTOR≥二线GRANITE-1BSC±everolimus633OSFailure已完成的胃癌靶向治疗III期临床研究HER2-阳性晚期胃癌患者(n=584)5-FU或卡培他滨a+顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择GEJ,胃食管连接部5-FU或卡培他滨a+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)分层因素−局部晚期vs转移性－胃癌vs胃食管结合部癌−可测量vs不可测量−ECOG评分0-1vs2−卡培他滨vs5-FU1BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–6973803位患者接受筛选1810HER2-阳性(22.1%)ToGA研究首个使用曲妥珠单抗治疗复发/转移性HER2阳性胃癌的III期随机对照研究主要研究终点:OS（总生存）时间(月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000处于风险的患者数11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618202224262830323436事件FC+TFC事件167182HR0.7495%CI0.60,0.91p值0.0046中位OS13.811.1T,曲妥珠单抗1BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–697113在IHC2+/FISH+或者IHC3+患者中的OS(探索性分析)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420时间(月)11.816.0FC+TFC事件120136HR0.6595%CI0.51,0.83中位OS16.011.8事件0.10.30.50.70.9218198405312420112282181961701701411421121229610075845365395128100039202813处于风险的患者数1BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–697分层：–既往(新)辅助治疗–地区(亚洲，北美洲，其他)肿瘤样本送往中心实验室检测主要研究终点：OS(定义为从随机到任何原因所致的死亡，PEP人群)主要疗效人群(PEP)：中心FISH确认的HER2扩增HechtJR,etal.2013ASCOLBA4001.•组织学确认•当地/中心HER2阳性(FISH)•确认符合入组条件•N=545奥沙利铂130mg/m2D1卡培他滨850mg/m2bidD1-14拉帕替尼1250mgqdD1-21奥沙利铂130mg/m2D1卡培他滨850mg/m2bidD1-14安慰剂qdD1-21RN=272N=273PEP人群：primaryefficacypopulationLOGiC：卡培他滨与奥沙利铂±拉帕替尼一线治疗HER2阳性晚期胃、食管或GEJ腺癌LOGiC：主要终点－OS和PFS(PEP人群)无提高1.00.80.60.40.20.0051015202530354045CapeOx+拉帕替尼组(n=249)中位OS：12.2个月CapeOx+安慰剂组(n=238)中位OS：10.5个月HR=0.9195%CI=0.73-1.12P=0.3492时间(月)HechtJR,etal.2013ASCOAbstractLBA4001.1.00.80.60.40.20.0021022263442463830618CapeOx+拉帕替尼组(n=249)中位PFS：6.0个月CapeOx+安慰剂组(n=238)中位PFS：5.4个月HR=0.86;95%CI=0.71-1.04P=0.1026PFS时间(月)14OSPFSLOGiC亚组分析：亚洲人群OS获益1.00.80.60.40.20.00153045CapeOx+拉帕替尼组(n=100)中位OS：16.5个月CapeOx+安慰剂组(n=99)中位OS：10.9个月HR=0.6895%CI=0.48-0.96OS时间(月)1.00.80.60.40.20.00153045CapeOx+拉帕替尼组(n=141)中位OS：10.0个月CapeOx+安慰剂组(n=136)中位OS：9.1个月HR=1.0495%CI=0.79-1.37时间(月)OS亚洲ROWHechtJR,etal.2013ASCOAbstractLBA4001.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.0.00.20.40.60.81.0OS051015202530354045时间(月)LP(n=132)：中位11.0个月P(n=129)：中位8.9个月HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.2088Tytan研究：紫杉醇拉帕替尼二线治疗HER2扩增亚洲AGC患者的III期研究OSTytan亚组分析：HER2IHC3+患者OS获益BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.0.00.20.40.60.81.00510152025303540450.00.20.40.60.81.00510152025303540LP(n=33)中位10.1个月P(n=29)中位8.7个月HR=1.1695%CI=0.67-2.02P=0.5851时间(月)时间(月)LP(n=52)中位14.0个月P(n=49)中位7.6个月HR=0.5995%CI=0.37-0.93P=0.0176IHC0/1+IHC3+OSOSTyTAN中国亚组：OS获益SunG,etal.2013ASCOAbstract4109.L+P组(n=132)中位OS：11.0个月P单药组(n=129)中位OS：8.9个月HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.20881.00.00.20.40.60.80153045时间(月)OS0.00.20.40.60.81.00515201025L+P组(n=45)中位OS：9.7个月P单药组(n=50)中位OS：7.6个月HR=0.6295%CI=0.39-0.98P=0.0284时间(月)OSITT中国TyTAN中国亚组：PFS获益SunG,etal.2013ASCOAbstract4109.0.00.20.40.60.81.00153045时间(月)PFSL+P组(n=132)中位PFS：5.4个月P单药组(n=129)中位PFS：4.4个月HR=0.8595%CI=0.63-1.13P=0.24410.00.20.40.60.81.00515201025PFS时间(月)L+P组(n=45)中位PFS：7.2个月P单药组(n=50)中位PFS：4.7个月HR=0.5295%CI=0.32-0.86P=0.0033ITT中国产品分子靶点患者人群研究试验设计N主要终点状态曲妥珠单抗HER2，单抗HER2+，一线ToGAX/F+P±Herceptin584OS阳性拉帕替尼HER2，TKIHER2+，一线LOGICXELOX±Lapatinib410OSFailureHER2+，二线TYTANPaclitaxel±Lapatinib314OSFailure贝伐单抗VEGF，单抗一线AVAGASTXP±Avastin760OSFailureRamcirumabVEGFR,单抗二线REGARDBSC±ramucirumab355OS阳性二线RainbowPaclitaxel±ramcirumab665OS阳性阿帕替尼VEGFR,TKI≥二线BSC±阿帕替尼273OS阳性西妥昔单抗EGFR一线EXPANDXP±Cetuximab870PFSFailure帕尼单抗EGFR一线REAL-3EOX±panitumumab730OSFailure依维莫司mTOR≥二线GRANITE-1BSC±everolimus633OSFailure已完成的胃癌靶向治疗III期临床研究AVAGAST：没有达到主要终点OSKangACO2010AbstractLBA4007.0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00369121518212410.112.1时间(月)XP+安慰剂(n=387)XP+BEV(n=387)HR=0.8795%CI0.73-1.03P=0.1002HR=0.8095%CI0.68-0.93P=0.0037时间(月)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912151821246.75.3XP+安慰剂(n=387)XP+BEV(n=387)OSPFSREGARD:Ramucirumab单药二线治疗晚期胃、胃食管结合部癌的III期研究主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAM(n=238)RAM(8mg/kgIV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR•经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌•N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.PL：安慰剂Ramucirumab（RAM）是人源化针对VEGFR-2的IgG1抗体REGARD：OSFuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.012345678910111213141516171819202627280.00.20.40.60.81.0总生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.7)32%11%时间(月)Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)REGARD：PFSFuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)12周PFS238