神经外科围手术期抗癫痫的应用

福建三博福能脑科医院神经外科叶忠兴•癫痫发作（epilepticseizure）：癫痫发作是指脑神经元异常和过度的超同步化放电所造成的临床现象•癫痫（epilepsy）：癫痫是一种脑部疾患，特点是持续存在能产生癫痫发作的易感性，并出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会等方面的后果。诊断癫痫至少需要一次的癫痫发作。（2005年国际抗癫痫联盟）病史及抗痫药使用情况的了解与分析既往用药情况目前服用几种药是否规律服药服用了多长时间服药剂量服药后效果不良反应等病史及抗痫药使用情况的了解与分析确定诊断1.是否为癫痫2.发作类型3.癫痫综合征4.病因的诊断5.共病的诊断术后癫痫的分类•立即性癫痫：发生在术后24小时以内。•早期性癫痫：发生在术后两周之内。•晚期性癫痫：发生在术后两周之后。手术前评估期间抗痫药调整目的1.获得发作期的临床和脑电图资料，为癫痫灶定位提供依据2.为术后抗癫痫药的选择提供依据。癫痫发作的分类①全面性发作②部分性发作③难以分类的发作④特殊的发作形式或者类型全面性发作强直-阵挛性发作失神发作强直发作阵挛发作肌阵挛发作痉挛发作失张力发作继发全面强直阵挛发作复杂部分性发作简单部分性发作部分性发作癫痫是神经外科疾病常见的伴随症状①癫痫发作是颅脑疾病较常见的伴随症状②在神经外科手术后3-40%的患者出现癫痫发作③癫痫主要发生于大脑半球病变④脊髓病变、周围神经病变、后颅窝病变多不出现癫痫术后癫痫发作的原因①水电解质失衡②一过性的脑缺氧③代谢紊乱④蛛网膜下腔出血⑤手术中的脑组织牵拉⑥手术对脑组织造成的创伤引起局部神经组织的异常兴奋术后预防性AEDs应用的现状①癫痫外科术后均应用AEDs②美国神经科学会的调查显示70%的医生会对胶质瘤和转移瘤术后用AEDs、脑内良性肿瘤切除术和立体定向手术后用药率为53.8%和21.4%，而使用率与获得神经外科专科执照的时间正相关③美国罗得岛州的调查显示81%神经外科医生进行术后预防性抗癫痫治疗，而53%神经科专家经常术后预防性应用AEDs。神经外科医生所面临的共同困惑①咋样使发作得到有效控制②咋样给患者带来的危害降低到最小③手术后抗癫痫药物的选择应根据循证医学的证据④目前实际临床工作中，尚未形成共识，以经验用药为主术后预防性抗痫药物的合理性①颅脑外科术后癫痫发生的风险客观存在，而癫痫发作又可能产生诸多的危害②用AEDs的风险也同样客观存在③手术后癫痫发生的风险不高于传统抗癫痫药物的常见并发症比例15%，则不建议应用AEDs进行预防④AEDs对癫痫的预防作用是有限的，特别是晚期癫痫⑤随着新型抗痫药物的应用，AEDs相关的副作用在明显下降，所以术后AEDs预防应用需要重新审视。影响术后癫痫的因素手术损伤情况：呈正相关。手术持续时间：呈正相关。手术持续时间大于4小时的术后癫痫发生率高于手术时间小于4小时。手术入路有关：与术后并发症有关：术后早期癫痫预防的必要性Deuttchman认为脑部肿瘤术后癫痫的发生率为15%-35%。术后癫痫发生率超过15%，则需要进行预防性应用抗癫痫药。术后早期癫痫的预防术后及外伤后癫痫2/3为早期癫痫，其中大多数为立即性癫痫。术后有早期癫痫的术后晚期癫痫发生率增多。术后早期癫痫的危害性1.增加术后风险：术后癫痫引起全身骨骼肌收缩，血压上升，脑内出血风险上升。同时，呼吸暂停导致脑缺氧加重脑水肿。如进一步发展为癫痫持续状态，危及生命。2.严重影响病人康复：每次癫痫发作都会影响脑功能并会增加晚期癫痫的发生可能性。3.影响医患关系：降低患者术后的生活质量。神经外科临床经常遇到下列情况a.患者因其它颅脑疾病就诊，术前有过癫痫发作，但没有诊断“癫痫”；或者此次就医才追问出癫痫发作史b.此次颅脑手术，作为治疗其它颅脑疾病的手段，并非以治疗药物难治性癫痫为目的c.术前有与病灶相关的癫痫发作，手术目的是行病灶切除术者d.术前虽已诊断癫痫，但此次手术目的与癫痫灶切除无直接关系术前抗癫痫药物应用原则A.手术前应该详细了解患者的病史和诊疗过程B.全面了解服用抗癫痫药物的情况。对于服药后无发作的患者建议术前继续原有的药物治疗方案；对于服药后仍有发作的患者，建议整药物种类C.对于手术前服药不正规或未服药的患者，可根据《指南》选择合理抗癫痫药物治疗。D.术前需要接受EEG等电生理学检查，调整抗癫痫药物方法，参照“癫痫手术前后抗癫痫药应用共识”术前抗癫痫药物应用原则•手术前应该详细了解患者的病史和诊疗过程•全面了解服用抗癫痫药物的情况。对于服药后无发作的患者建议术前继续原有的药物治疗方案；对于服药后仍有发作的患者，建议整药物种类•对于手术前服药不正规或未服药的患者，可根据《指南》选择合理抗癫痫药物治疗。•术前需要接受EEG等电生理学检查，调整抗癫痫药物方法，参照“癫痫手术前后抗癫痫药应用共识”一．颅脑外伤手术后，有以下情况者可以考虑应用抗癫痫药：A．改良格拉斯哥昏迷评分10B．广泛脑挫伤或颅骨凹陷性骨折C．颅内血肿(包括脑内血肿、硬膜下血肿和硬膜外血肿)D．开放性颅脑损伤E．外伤后长时间(24小时)的昏迷或记忆缺失二．幕上脑肿瘤术后，不建议常规预防性应用抗癫痫药物，但有下列情况者可以综合评估后，考虑应用抗癫痫药物：A．颞叶病灶B．神经节细胞瘤、胚胎残基肿瘤C．手术时间长(皮质暴露时间4小时)D．恶性肿瘤手术局部放置缓释化疗药物E．病灶侵犯皮质或手术切除过程中损伤皮质严重者F．复发恶性肿瘤手术并损伤皮质严重者G．术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑水肿或皮质脑梗死三．幕上血管性病变术后，不建议常规预防性应用抗癫痫药物，但有下列情况者可以综合评估后，考虑应用抗癫痫药物：A．近皮质的海绵状血管瘤或动静脉畸形(尤其是颞叶)B．动脉瘤破裂合并脑内血肿或大脑中动脉动脉瘤C．自发性脑内血肿D．术中损伤引流静脉或皮质供血动脉，预期会有明显脑水肿或皮质脑梗死四．其他颅脑外科手术，有下列情况可以考虑应用抗癫痫药物：A．颅骨缺损成形术后B．脑脓肿或颅内寄生虫(尤其是病灶位于颞、顶叶或开颅手术引起广泛脑皮质损伤者)抗癫痫药物应用的时机1.抗癫痫药物应当在麻醉药物停止时开始应用，以防止即刻癫痫发作2.由于目前尚无证据证明抗癫痫药物可以减少晚期癫痫发作的发生，预防性应用抗癫痫药物通常应当在术后2周后逐渐停止使用3.如果出现即刻或早期癫痫发作者参见下节《术后出现癫痫发作时的药物应用》处理4.出现颅内感染或术后形成脑内血肿者，可以适当延长抗癫痫药物应用时间抗癫痫药物的用法(1)选药原则：对意识影响较小、副作用少、起效较快、药物间相互作用小。后期用药可与初始静脉用药相同或者不同。(2)方法：首先应用静脉注射抗癫痫药物，恢复胃肠道进食后，改为口服抗癫痫药物，换药过程中有12—24小时的时间重叠，应注意药物过量及中毒问题，预防性应用抗癫病药物需达到治疗剂量，必要时进行血药浓度监测。(3)常用药物：静脉注射药物可选：丙戊酸钠、苯巴比妥钠、左乙拉西坦口服药物可选：奥卡西平、左乙拉西坦、丙戊酸钠和卡马西平术前无癫痫、术后癫痫的处理1.无论手术后是否预防性应用了AEDs，一旦患者手术后出现癫痫发作，则应立即选择合适的AEDs进行药物治疗。2.文献报道，以往常用的AEDs之间对于颅脑外科术后癫痫发作的效果比较，目前并没有确切证据。术后2周内继发癫痫发作的药物治疗1.如已预防性使用抗癫痫药，应遵循《指南》的基本原则，加大药物用量，或添加其他药物治疗2.如果无预防性用药，则应遵循《指南》的基本原则，选择抗癫痫药物治疗。3.正规服用抗癫痫药后无癫痫发作，建议结合脑电图等相关证据3个月后停药《指南》即：《临床诊疗指南.癫痫病分册》术后2周后继发癫痫发作的药物治疗1.如果2周后癫痫发作未得到有效控制或2周后出现反复的癫痫发作，结合其它诊断依据，可以确定“癫痫”的诊断，应遵循《指南》的基本原则进行治疗。2.如果2周后出现单次发作，首先选择单药治疗，必要时监测血药浓度调整治疗剂量。3.由于颅脑外科的病种及手术切除的程度等因素差异较大，此类患者在正规治疗下癫痫发作得到完全控制后，何时减药或停药，应根据患者具体情况，慎重做出决定。1．强直、阵挛或强直一阵挛发作颅脑外科术后出现强直、阵挛或强直一阵挛发作时，应首先观察意识、瞳孔及生命体征变化；发作过程中应保持头部向一侧偏斜，维持呼吸道通畅，避免窒息及误吸。必要时行相关辅助检查，排除低血糖及低血钙等非癫痫性发作。如发作持续时间超过5分钟按“癫痫持续状态”处理。发作终止后应根据原发病变性质、部位，选择行头颅CT、MRI及脑血管造影等检查，明确是否存在颅内出血、梗死、水肿加重等诱发癫痫样发作的因素存在，如有以上情况需采取相应治疗措施。2．惊厥性癫痫持续状态癫痫持续状态以惊厥性持续状态后果最为严重，需要紧急处理，处理原则包括三个方面：终止发作；对症处理；寻找病因(急诊检查)。颅脑外科手术后癫痫发作的紧急处理丙戊酸钠注射液15-30mg/kg静脉推注后,以1mg/kg/h速度静脉滴注维持神经外科围手术期预防抗癫痫规范流程图癫痫的药物治疗-换药原则•如原AED选择恰当，调整剂量。最好测定血药浓度，个体化调整剂量。•如原AED选择欠妥，换另一种新AED：患者新换的AED至维持量时，如发作停止，再缓慢撤掉原来用的AED。发作停止的含义是：对发作频繁的患者有五个发作间期没有发作（如过去患者平均7—8天犯一次，有35—40天没有发作）可以逐渐撤掉原来用的AED。对发作不频繁的患者加新AED后有三个月没有发作可以逐渐撤掉原来用的AED。•每次只能撤掉（原来服用的）一种药物，撤掉一种药物之后，至少间隔1月，如仍无发作，再撤掉第二种药物。•撤药方法如下：•（1）苯妥英钠（大仑丁100mg/片）：儿童每二周减25mg；成人每二周减50mg。•（2）卡马西平（国产100mg/片；得理多200mg/片）：儿童每二周减50mg；成人每二周减100mg。•（3）丙戊酸钠（200mg/片；）：儿童每二周减100mg；成人每二周减200mg。•（4）德巴金缓释片（500mg/片）：儿童每二周减125mg；成人每二周减250mg。•如果在撤药过程中出现发作，应停止撤药，并将药物剂量恢复到发作前的剂量。根据发作类型的选药原则发作类型一线药物二线药物可以考虑的药物可能加重发作的药物强直阵挛发作丙戊酸钠左乙拉西坦托吡酯苯妥英钠、苯巴比妥－失神发作丙戊酸钠拉莫三嗪托吡酯卡马西平奥卡西平苯巴比妥加巴喷丁肌阵挛发作丙戊酸钠托吡酯左乙拉西坦氯硝西泮拉莫三嗪卡马西平奥卡西平苯妥英钠加巴喷丁强直发作丙戊酸钠左乙拉西坦氯硝西泮拉莫三嗪托吡酯苯巴比妥苯妥英钠卡马西平奥卡西平失张力发作丙戊酸钠拉莫三嗪左乙拉西坦托吡酯氯硝西泮苯巴比妥卡马西平奥卡西平部分性发作（伴有或不伴有继发全身强直阵挛发作）卡马西平丙戊酸钠奥卡西平拉莫三嗪左乙拉西坦加巴喷丁托吡酯唑尼沙胺苯妥英钠苯巴比妥常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度起始剂量增加剂量维持剂量最大剂量有效浓度服药次数（次/日）丙戊酸钠成人5~10mg/(kg.d)逐渐增加600~1200mg/d1800mg/d50~100mg/L2~3儿童15mg/(kg.d)20~30mg/(kg.d)15~30mg/kg/天2~3•TheFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity常用抗癫痫药物使用方法及有效血药浓度起始剂量增加剂量维持剂量最大剂量有效浓度服药次数(次/日)卡马西平成人100~200mg/d逐渐增加400~1200mg/d1600mg/d4~12mg/L2～3儿童5岁5mg/(kg.d)6~12岁100mg/d5~7天增加1次每2周增加1次10~20mg/(kg.d)400~800mg400mg1000mg23~4•TheFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity小结术前无发作，术后预防2周术前无发作，术后2周内出现发作，抗癫痫治疗3个月术前无发作，术后2周后出现发作，抗癫痫治疗2年术前存