2017年肝硬化腹水治疗指南解读

2017年肝硬化腹水治疗指南解读-广州前海人寿医院消化科医师易春红肝硬化腹水任何病理状态下导致腹腔内液体量增加超过200ml时，称为腹水。腹水是多种疾病的表现，根据引起腹水的原因可分为肝源性、癌性、心源性、血管源性（静脉阻塞或狭窄）、肾源性、营养不良性和结核性等。本指南主要介绍肝源性腹水中由肝硬化引起的腹水。腹水是失代偿期肝硬化患者常见且严重的并发症之一，也是肝硬化自然病程进展的重要标志，一旦出现腹水，１年病死率约１５％，５年病死率约４４％～８５％。因此，腹水的防治一直是临床工作中常见的难点和研究的热点问题。肝硬化腹水发病机制肝硬化腹水发病机制门静脉高压RAAS活性增强其他血管活性物质分泌增多或活性增强低蛋白血症淋巴回流受阻腹水诊断、评估、分级与分型1.腹水诊断：症状及体征：肝硬化患者近期出现乏力、食欲减退等或原有症状加重，或新近出现腹胀、双下肢水肿、少尿等表现。查体见腹壁静脉曲张及腹部膨隆等。移动性浊音阳性提示患者腹腔内液体》1000ml，若阴性则不能排除腹水。影像学检查：最常用的是腹部超声，简单、无创、价廉。超声可以确定有无腹水及腹水量，初步判断来源、位置（肠间隙、下腹部等）以及作为穿刺定位。其次包括腹部CT和MR检查。2.腹水评估诊断腹水后要对腹水的性质和量以及是否合并ＳＢＰ进行评估，包括病史、体格检查、实验室检查、腹部影像学检查及诊断性腹腔穿刺。腹水实验室分析见下表：2.腹水评估腹水细胞计数及分类是腹水检测的首要指标，无并发症的肝硬化腹水细胞总数＜５００×１０^6／Ｌ。如腹水的中性粒细胞（ＰＭＮ）计数＞２５０×１０６／Ｌ，即使患者无任何症状，也应考虑ＳＢＰ。此ＰＭＮ比例＞腹水白细胞总数50％，并发结核性腹膜炎或肿瘤则以淋巴细胞增高为主。腹水细菌培养阳性率较低，一般在20~40％左右。为了提高阳性率，应以血培养瓶在床旁取得腹水立即注入10-20ｍｌ。不可先沉淀腹水，以沉淀物培养，这会增加ＰＭＮ吞噬细菌的机会，反而不易得到阳性结果。2.腹水评估其中最常见的是恶性肿瘤、结核性腹膜炎、慢性心力衰竭或肾病综合征等。部分腹水患者有两个或以上的病因。肝硬化引起的腹水常通过腹水实验室检查判断漏出液或渗出液，以及SAAG:即血清白蛋白与同日内测得的腹水白蛋白之间的差值（SAAG＝血清白蛋白－腹水白蛋白）。腹水中的白蛋白含量可体现腹水的渗透压，其与血清白蛋白含量之差可间接反映血清与腹水的渗透压差，可间接判断腹水是否因为门静脉压力增高而引起。SAAG与门静脉压力呈正相关，SAAG越高，门静脉压就越高。SAAG≥11g/Ｌ的腹水为门静脉高压性，常见于各种原因导致的门静脉高压性腹水。SAAG＜11ｇ/L的腹水多为非门静脉高压性，病因包括腹腔恶性肿瘤、结核性腹膜炎、胰源性腹水等。在美国引起腹水的主要原因是肝硬化（约８５％）、腹腔恶性肿瘤（约７％）、心力衰竭（约３％）和其他少见原因如结核性腹膜炎、肾病等。以腹水为主要表现就诊时可利用ＳＡＡＧ结合腹水总蛋白判断常见的主要原因。腹水的原因与ＳＡＡＧ、腹水总蛋白的相关性分级定义治疗1级（少量）只有通过超声检查才能发现的腹水，患者一般无腹胀的表现，查体移动性浊音阴性；超声下腹水位于各个间隙，深度＜３ｃｍ。单独给予螺内酯，推荐起始剂量40-80ｍｇ／ｄ，１～２次/天口服，若疗效不佳时，３～５ｄ递增40ｍｇ或联合呋塞米。螺内酯常规用量上限为100mg/d，最大剂量400ｍｇ／ｄ。呋塞米推荐起始剂量20-40ｍｇ／ｄ，３～５ｄ可递增20-40ｍｇ，呋塞米常规用量上限为80ｍｇ/ｄ，最大剂量160ｍｇ／ｄ2级（中量）患者常有中度腹胀和对称性腹部隆起，查体移动性浊音阴／阳性；超声下腹水淹没肠管，但尚未跨过中腹，深度３～１０ｃｍ。２／３级腹水或复发性腹水：螺内酯联合呋塞米疗效明显高于螺内酯序贯或剂量递增，且高钾血症发生率显著降低。因此，推荐螺内酯与呋塞米起始联合使用，初始剂量螺内酯８０ｍｇ／ｄ，呋塞米４０ｍｇ／ｄ，３～５ｄ可递增螺内酯与呋塞米的剂量，至达最大剂量3级（大量）患者腹胀明显，查体移动性浊音阳性，可有腹部膨隆甚至脐疝形成；超声下腹水占据全腹腔，中腹部被腹水填满，深度＞１０ｃｍ。3.腹水分级与分型3.腹水分级与分型顽固型腹水定义：2012年AASLD推荐的顽固型腹水诊断标准(1)限盐（4-6ｇ/d）及强化利尿药物（螺内酯400mg/d、呋塞米160mg/d）治疗至少1周或治疗性放腹水（每次＞5000ml），腹水无治疗应答反应（4d内体质量平均下降＜0.8kg/d，尿钠排泄少于５０ｍＥｑ／ｄ；或已经控制的腹水４周内复发，腹水增加至少１级）。（2）出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应：如急慢性肾损伤、难控制的电解质紊乱、男性乳房肿大胀痛等。临床上仅以对利尿药物的治疗反应作为顽固型腹水的定义一直存在争论。2014年国内学者报告了肝硬化顽固型腹水的参考诊断标准（1）较大剂量利尿药物（螺内酯160mg/d、呋塞米80mg/d）治疗至少１周或间断治疗性放腹水（4000-5000ml/次）联合白蛋白（20-40ｇ/次/d）治疗２周腹水无治疗应答反应;(2)出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应肝硬化腹水治疗的原则：1.治疗目标：腹水消失或基本控制，改善临床症状，提高生活质量，延长生存时间。2.一线治疗：包括（1）病因治疗；（2）合理限盐（４～６ｇ／ｄ）及应用利尿药物［螺内酯和（或）呋塞米］；（３）避免应用肾毒性药物。3.二线治疗：包括（1）合理应用缩血管活性药物和其他利尿药物，如特利加压素、盐酸米多君及托伐普坦等；（2）大量放腹水及补充人血白蛋白；（3）经颈静脉肝内门体分流术（ＴＩＰＳ）；（4）停用非甾体抗炎药及扩血管活性药物，如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等。4.三线治疗：包括（1）肝移植；（2）腹水浓缩回输或肾脏替代治疗；（3）腹腔α－引流泵或腹腔静脉Denver分流。利尿药物及计量选择分级定义治疗1级（少量）只有通过超声检查才能发现的腹水，患者一般无腹胀的表现，查体移动性浊音阴性；超声下腹水位于各个间隙，深度＜３ｃｍ。单独给予螺内酯，推荐起始剂量40-80ｍｇ／ｄ，１～２次/天口服，若疗效不佳时，３～５ｄ递增40ｍｇ或联合呋塞米。螺内酯常规用量上限为100mg/d，最大剂量400ｍｇ／ｄ。呋塞米推荐起始剂量20-40ｍｇ／ｄ，３～５ｄ可递增20-40ｍｇ，呋塞米常规用量上限为80ｍｇ/ｄ，最大剂量160ｍｇ／ｄ2级（中量）：患者常有中度腹胀和对称性腹部隆起，查体移动性浊音阴／阳性；超声下腹水淹没肠管，但尚未跨过中腹，深度３～１０ｃｍ。２／３级腹水或复发性腹水螺内酯联合呋塞米疗效明显高于螺内酯序贯或剂量递增，且高钾血症发生率显著降低。因此，推荐螺内酯与呋塞米起始联合使用，初始剂量螺内酯８０ｍｇ／ｄ，呋塞米４０ｍｇ／ｄ，３～５ｄ可递增螺内酯与呋塞米的剂量，至达最大剂量3级（大量）患者腹胀明显，查体移动性浊音阳性，可有腹部膨隆甚至脐疝形成；超声下腹水占据全腹腔，中腹部被腹水填满，深度＞１０ｃｍ。利尿药及剂量选择肝硬化腹水患者呋塞米、螺内酯的应用剂量及疗程均缺乏随机对照研究。因此，临床如何选择利尿药物及剂量仍以经验性为主。何时应用Ｖ２受体拮抗剂：对于１级腹水患者不推荐托伐普坦，对于2/3级腹水、复发性腹水患者，当常规利尿药物（呋塞米４０ｍｇ／ｄ，螺内酯８０ｍｇ／ｄ）治疗应答差者，可应用托伐普坦。利尿药物相关并发症大多出现在治疗１周内，因此建议在用药３ｄ内监测ＳＣｒ、血钠、钾离子浓度。监测随机尿Ｎａ／Ｋ，可评估利尿药物的治疗应答反应，如果尿Ｎａ／Ｋ＞１或尿钠排泄＞５０ｍＥｑ／ｄ，提示利尿药物治疗有应答反应。利尿药物的配伍禁忌：肝硬化腹水患者的慎用药物包括：ＮＳＡＩＤｓ，如布洛芬、阿司匹林等，可致肾脏前列素合成从而减少肾血流灌注，增加出现急性肾衰竭、低钠血症等风险，多个指南均建议这些药物慎用于肝硬化腹水患者；ＡＣＥＩ和ＡＲＢ类药物可引起血压降低，肾功能损伤；氨基糖甙类抗菌药物单用或与氨苄西林、美洛西林、头孢类等抗菌药物联用均可增加肾毒性；造影剂有可能加重肾功能异常患者肾脏损伤的风险。利尿药物治疗应答反应评估和停药时机效果24小时尿量下肢水肿（选择双足中水肿程度较重一侧，检查部位选择胫骨嵴或足）腹围（平卧以脐的位置水平绕腹一周测定腹围。单位：cm）显效较治疗前增加大于1000ml完全看不到压痕为无水肿治疗后腹围减少２ｃｍ以上有效较治疗前增加500-1000ｍｌ可见压痕为轻度水肿腹围减少０～2ｃｍ；无效较治疗前增加小于500ｍｌ明显压痕为重度水肿无减少或增加。利尿药物何时停药：理论上肝硬化腹水患者利尿药物需要长期维持治疗，以避免腹水反复发生，特别是ＣｈｉｌｄＢ／Ｃ级肝硬化患者。ＨＲＳ时停用利尿药物仍存在争议，迄今，没有证据支持１型ＨＲＳ应用呋噻米是安全的，但它可维持足够的尿量。利尿药物治疗应答反应评估和停药时机营养支持治疗与限盐合理限盐：补钠和限盐一直是肝硬化腹水治疗中争论的问题。限盐是指饮食中钠摄入80-120ｍｍｏｌ／ｄ（４～６ｇ／ｄ）。若更大程度限制钠的摄入，虽然有利于消退腹水，且１０％～２０％初发型腹水患者的钠水潴留明显改善，减少腹水复发风险，但长期限钠会导致患者食欲下降及低钠血症，加重营养不良。另一方面，严格限钠，血浆低钠时ＲＡＡＳ活性增强，尿钠排泄减少，形成难以纠正的恶性循环。研究表明，短期大剂量利尿药物及适当补充盐治疗肝硬化腹水安全有效。因此，多数学者认为肝硬化腹水不必严格限制钠的摄入。营养支持：肝硬化患者每天摄入热量应在2000卡以上，以补充碳水化合物为主，肝硬化低蛋白血症时应补充优质蛋白质及维生素，蛋白质１～１．２ｇ/kg/ｄ,明显肝性脑病时蛋白应限制在０．５ｇ／ｋｇ／ｄ内，补给的营养成份可参考相关指南。肝硬化患者夜间加餐３个月，多数患者血清白蛋白水平和氮平衡可恢复正常。营养支持治疗与限盐人血白蛋白及新鲜血浆：人血白蛋白具有十分重要的生理功能。在肝硬化腹水，特别是顽固型腹水、ＨＲＳ患者的治疗中，补充人血白蛋白对于改善肝硬化患者预后及提高利尿药物、抗菌药物的治疗效果都十分重要。国外指南建议，每放１０００ｍｌ腹水，补充６～８ｇ白蛋白，可以防治大量放腹水后循环功能障碍，提高生存率。临床试验发现，在腹腔穿刺放腹水即将结束或刚结束时，补充人血蛋白８ｇ／１０００ｍｌ或减半剂量４ｇ／１０００ｍｌ，大量放腹水后循环功能障碍的发生率相似。对于肝硬化腹水伴ＳＢＰ患者，首日应用人血白蛋白１．5k/kg，第２～５天人血白蛋白１ｇ／ｋｇ，与未使用人血白蛋白患者比较，肝硬化ＳＢＰ患者肾衰竭发生率、在院期间病死率和３个月病死率明显降低（分别为4.7％，3.1％和７％ＶＳ25.6％、38.2％和47％）腹腔穿刺放液腹腔穿刺放腹水仍然是顽固型腹水的有效治疗方法，也是快速、有效缓解患者腹胀的方法。大量腹腔穿刺放液后的常见并发症是低血容量、肾损伤及大量放腹水后循环功能障碍。研究证实，连续大量放腹水（４～６Ｌ／ｄ）同时补充人血白蛋白（８ｇ／１０００ｍｌ腹水）较单用利尿剂更有效，并发症更少。对于伴大量或张力性腹水患者，大量放腹水联合人血白蛋白治疗，可明显缓解患者的临床症状。肝硬化顽固型腹水患者早期大量放腹水可显著降低３０ｄ再住院率及９０ｄ病死率。目前有关放置腹腔引流管放腹水的报道，大多数为癌症相关腹水。比较腹腔放置引流管与反复腹腔穿刺大量放腹水（间隔10ｄ，每次5000ｍｌ）的效果及安全性，放腹水次数＞９次或存活时间＜９０ｄ的患者，放置引流管的优势仅为节省费用。因此，即使为癌症相关腹水，患者预期生存超过９０天，ＴＩＰＳ（经颈静脉肝内门体分流）TIPS是治疗顽固性腹水的有效方法之一，可以作为需要频繁进行腹穿放腹水或频繁住院患者（≥３次／月）或肝移植的过渡治疗。ＴＩＰＳ同样可以缓解６０％～７０％难治型肝性胸腔积液患者的症状。研究显示，ＴＩＰＳ不仅降低门静脉压力，缓解腹水，而且能改善尿钠排泄和肾脏功能。但ＴＩＰＳ后肝性脑病发生率２５％～５０％，６０岁以上者风险更高。ＴＩＰＳ会增加心脏前负荷，既往有心脏病的患者容易诱发