美国肝病学会关于肝硬化腹水伴自发性细菌性腹膜炎的实践指南-百替生物

美国肝病学会关于肝硬化腹水伴自发性细菌性腹膜炎的实践指南自发性细菌性腹膜炎(spontaneousbacterialperitonitis，SBP)的发生率很高，在肝硬化腹水患者中达10％～30％。SBP使肝脏功能受损加重，并使肝移植患者围手术期病死率增加，最严重的并发症是肝肾综合征，发生率约30％。SBP的病死率很高，一次发生SBP的病死率约20％，SBP发生后1年的病死率高达70％。所以早期发现、及时治疗SBP有很重要的临床意义。与1988年我国腹水学术讨论会制定的SBP诊断标准比较，2004年美国肝病学会制定的肝硬化腹水临床实践指南更加简洁，更具操作性。1.关于SBP的诊断由于肠道黏膜屏障功能受损、机体免疫力下降，造成SBP。SBP的定义是：腹水培养阳性并且腹水中中性粒细胞计数升高(如0.25×109/L)，没有腹腔内的、可手术治疗的感染来源。SBP的发生涉及3种途径：(1)淋巴途径：肠道细菌-肠淋巴循环-体循环，即细菌从肠腔转移到淋巴结中，然后发生菌血症和腹水感染，这是主要途径;(2)门脉系统：肠道细菌-肠壁毛细血管-门静脉系统-体循环;(3)腹膜：肠道细菌-肠黏膜-腹膜。SBP的临床表现不典型，只有部分患者有发热、腹痛、腹部压痛或肌紧张、低体温和低血压等腹膜炎表现;另一部分患者以黄疸、肝性脑病、顽固性腹水和腹泻为主要表现，还有些患者症状轻微，表现为乏力等，易漏诊;个别暴发起病的SBP表现类似胃肠道穿孔等继发性腹膜炎，易误诊。但是完全无症状者少见，仔细观察，会发现蛛丝马迹。因此，只要可疑SBP，就要进行腹腔穿刺术检查，无论是否住院;特别是新出现腹水、有感染表现、腹痛、脑病或胃肠道出血的患者，必须接受腹水检查，以排除SBP。腹腔穿刺要避开腹部手术瘢痕，在左下腹麦氏点或腹中线脐下2cm处，以免造成出血。第1管做细菌培养，最后1管送常规。如果腹水为血性，需要校正腹水中中性粒细胞(PMNs)数值，即每250个红细胞，减去1个PMN(外周血中PMN与RBC的最大比例)。SBP的诊断依据：腹腔穿刺结果腹水培养阳性且PMNs≥0.25×109/L，并可除外继发性腹膜炎。由于SBP患者的腹水中细菌浓度非常低(1～2个/L)，所以腹水培养阳性率不高(15％～40％)。在留取标本时特别要强调的是：尽量在抗生素应用前行腹腔穿刺检查，床旁用血培养瓶留取腹水(每瓶10mL)，同时送需氧菌及厌氧菌培养，可以使腹水培养阳性率提高1倍以上，约80％。SBP感染多来自肠道细菌，绝大多数为单一细菌感染，最常见的是大肠埃希菌(43％)、肺炎克雷伯菌和革兰阳性球菌，厌氧菌较为罕见，而门诊SBP患者主要为革兰染色阳性的非肠源性球菌。由于腹水培养阳性率相对低、费时，而且在大多数腹水培养阳性的患者，治疗前细菌和PMNs计数增加，所以，多数学者仍将腹水PMNs作为诊断SBP的最快捷、可靠的指标。但是需要注意下面几种情况：(1)当存在大量腹水、脾亢、应用抗生素后及患者长期卧床腹水中细胞沉淀时，PMNs降低，诊断的敏感性下降，要结合全身的表现来综合判断。(2)酒精性肝炎患者伴有发热、白细胞增多和(或)腹痛，而没有腹水PMNs计数升高时，不应诊断SBP。(3)当PMNs≥0.25×109/L时，还要做腹水总蛋白、乳酸脱氢酶、糖、腺苷脱氨酶(ADA)和革兰染色检查，以鉴别SBP和继发性腹膜炎。继发性腹膜炎通常腹水白细胞数明显升高，腹水沉渣涂片革兰染色查出细菌，腹水培养有多种细菌感染。肝硬化腹水合并空腔脏器穿孔至少应有下列条件中的2项：①腹水总蛋白10g/L，②葡萄糖500mg/L，③乳酸脱氢酶225U/L。另外，血淀粉酶升高提示有胰腺炎或肠道穿孔，胆红素升高提示有胆道或肠道穿孔。(4)在肝硬化腹水合并结核性腹膜炎早期，PMNs也可能增高，根据有无其它部位结核、结核中毒症状及抗生素疗效等综合分析，必要时行腹腔镜检查有助于鉴别诊断。目前基本上不用腹水pH、乳酸水平、内毒素试验等方法来诊断SBP，因其敏感性和特异性较低、操作过于复杂。近年来发现，肝硬化患者血浆和(或)腹水中的前炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子2α、白细胞介素26和一氧化氮浓度均有不同程度的升高，可作为诊断SBP的依据。2.关于SBP的治疗对于PMNs≥0.25×109/L的腹水，无论细菌培养结果如何，要及时开始经验性治疗。首选第3代头孢菌素。羟氨苄青霉素和克拉维酸、羟氨苄青霉素和舒巴坦也有类似效果。对青霉素或头孢菌素过敏者，非医院获得性SBP患者，如无肾功能损害、肝性脑病等并发症，可选用喹诺酮类药物，静脉用环丙沙星2d后改为口服5d，与静脉给药7d疗效相同。过去认为SBP的抗生素治疗疗程需要2周。头孢氨噻肟抗菌治疗后5天腹水PMNs计数降至0.25×109/L以下，而且在SBP的治愈率和存活率上，治疗5d和10d差异并无显著性。建议在抗生素治疗5d后重复腹腔穿刺检查，腹水PMNs计数0.25×109/L时，即可考虑停药。少数患者腹水PMNs计数降低较慢，应反复作腹水培养，及时调整抗生素种类和剂量，同时也需除外有无继发性腹膜炎的可能。如果有发热腹痛等感染征象，即使腹水PMNs计数250×106/L，也要抗感染治疗。腹水培养阳性，腹水PMNs计数250×106/L，无症状者可能为一过性可自愈的细菌性腹水，但是有发展为SBP的风险，要密切观察患者的临床表现，2～3d后复查腹水常规。总之，在SBP的诊治上，主要看腹水PMN计数和患者的表现，一旦诊断SBP，立即开始经验性抗生素治疗，不必等待腹水细菌培养结果，疗程5～7d，然后复查腹水。腹水细菌培养有助于确诊和指导抗生素的使用。在抗感染治疗的同时，补充白蛋白有助于预防肝肾综合征和提高存活率。这种治疗方案是经验性的。目前尚无有关较低剂量白蛋白或其他血浆增容剂疗效的资料。3.预防SBP除了肝硬化腹水之外，其它并发症如消化道出血、肝衰竭的患者都易发生SBP。因此在出现上述情况时，短期(7d)抗生素预防性治疗不仅能减少SBP的发生，而且能打断恶性循环，显著提高患者的存活率。在缓解后，自发性细菌性腹膜炎经常复发，1年复发率约为70％。长期服用喹诺酮类药物(诺氟沙星400mg/d，口服)可降低复发率，甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑(SMZ-TMP)被推荐选择，但是国内相关的报道很少。我院对于SBP发生后的肝硬化腹水患者预防性长期应用抗生素的经验不足。喹诺酮类药物长期应用有引起肠道菌丛紊乱，造成耐药菌引起的SBP的潜在风险，并且可引起淤胆性肝损害。喹诺酮类药物的新型制剂可以减少不良反应。肠黏膜屏障功能受损、机体免疫功能下降是发生肠道细菌移位的主要机制。预防和纠正肠道菌群紊乱、加强肠道营养支持、增强机体免疫功能等能有效防治肠道细菌移位。通便药物乳果糖能酸化肠腔，抑制肠道细菌，可减少肠道细菌移位的产生;肠道促动力剂莫沙比利和替加色罗等)、肠道益生菌如乳酸杆菌、酪酸菌(米雅BM片)、双歧杆菌(培菲康)等对预防SBP的发生有一定作用，没有副反应。我院目前主要应用肠道微生态制剂和提高血浆白蛋白水平来预防SBP。需要提及的是，由于肝硬化腹水的患者肠壁水肿、肠道通透性增强，选用耐药的肠球菌或真菌制剂要谨慎，避免耐药肠道微生物移行造成不良的后果。关于肠道功能和肠道微生态方面的治疗在2004美国肝病学会制定的肝硬化腹水临床实践指南中并未提及，今后究竟是用抗生素肠道脱污?还是调整肠道微生态，保持肠黏膜屏障功能?还有待做进一步的临床观察。由于SBP发作后存活患者的预后很差，建议肝硬化患者有适应证者，应尽快行肝移植手术，即SBP应当成为决定肝移植的时机和优先的因素之一。