国科图产业技术情报——肿瘤靶向药物

1产业技术情报—————————————————————————————————————————————————————————————2016年8月8日第15期（总第70期）编者按：选择性作用于特定靶位的高效、低毒、特异性强的肿瘤靶向治疗药物成为当今抗肿瘤药研发的重要方向。自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗上市以来，针对不同分子靶点的药物不断出现。本报告利用ThomsonReutersCortellis数据库检索肿瘤治疗药物，从国际研发态势、最新研发动态、上市药物三个方面对其中具有特定作用靶点的药物进行分析。同时，针对重要的作用靶点，分析其相关的药物信息及专利文献信息，揭示技术的现状及进展。本期重点：肿瘤靶向药物肿瘤靶点药物数量整体呈现逐年上升态势，美国拥有的药物数量约占60%。处于研发阶段的药物数量约占38%，临床阶段药物约占22%，上市药物约占3%。实体瘤、乳腺肿瘤、前列腺肿瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、大肠癌、多发性骨髓瘤、白血病等是肿瘤靶点药物研发的主要病症。人类表皮生长因子受体II的酪氨酸激酶受体抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、表皮生长因子拮抗剂等是肿瘤药物研发的主要作用靶点。小分子治疗、生物治疗等是肿瘤靶点药物的主要技术特征。主编：刘细文执行主编：贾苹本期策划：郭文姣李东巧陈芳联系地址：北京北四环西路33号中国科学院文献情报中心区域信息服务部·产业情报研究中心邮编：100190电话：[phone]邮件地址：[e-mail]2目录【技术趋势】.................................................................................................41.概述........................................................................................................42.肿瘤靶点药物国际研发态势................................................................6（1）研发趋势分布.................................................................................6（2）研发阶段分布.................................................................................7（3）研发特征分布.................................................................................83.肿瘤靶点药物最新研发动态..............................................................114.上市肿瘤靶点药物情况......................................................................13【核心技术】...............................................................................................161.Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂...........................................................17（1）药物信息分析...............................................................................17（2）专利信息分析...............................................................................192.程序性细胞死亡的蛋白质1抑制剂..................................................22（1）药物信息分析...............................................................................22（2）专利信息分析...............................................................................243.干扰素α2配体....................................................................................27（1）药物信息分析...............................................................................27（2）专利信息分析...............................................................................29【重点机构】...............................................................................................341.国际重点机构......................................................................................342.国内重点机构......................................................................................353【重要人物】...............................................................................................351.中科院上海药物所段文虎................................................................352.百济神州生物科技有限公司王晓东................................................363.四川大学杨胜勇................................................................................364.中国药科大学顾月清........................................................................37【产业动态】...............................................................................................371.行业信息..............................................................................................372.企业信息..............................................................................................38【技术转移】...............................................................................................394【技术趋势】1.概述恶性肿瘤作为严重威胁生命的疾病之一，其传统治疗药物多为非选择性药物，在杀伤肿瘤细胞的同时会损害体内的正常细胞，甚至导致严重的毒副作用，致使患者不能耐受，极大地限制了它们的临床应用。伴随着药学和生命科学研究的进展，以及基因工程、细胞工程、酶工程、纳米技术等现代生物技术的发展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种过程正渐被阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶（蛋白酪氨酸激酶、芳香化酶、拓朴异构酶Ⅰ等）、受体等生物标志物作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶位的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药，即肿瘤靶向治疗药物成为当今抗肿瘤药研发的重要方向。自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗（商品名：美罗华）上市以来，针对不同分子靶点的药物不断出现，各种靶向治疗药物通过不同的作用机制抑制恶性肿瘤细胞的生长。分子靶向治疗药物按照药物分子大小可分为大分子单克隆抗体（单抗）和小分子化合物。单克隆抗体是利用大分子物质（抗体）通过识别受体的胞外可辨区，与生长因子竞争结合受体，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。抗肿瘤单克隆抗体药物一般包括两类，一类是抗肿瘤单克隆偶联物，或称免疫偶联物。即整个药物由单抗与“弹头”药物两部分构成。可用作“弹头”的物质主要有3类，即放射性核素、化疗药物和生物毒素，与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。另一类是抗肿瘤单克隆抗体，包括抗体及片段，主要有抗表皮生长因子受体（EpidermalGrowthFactorReceptor）的单抗如西妥昔单抗、抗血管内皮生长因子受体（VascularEndothelialGrowthFactorReceptor，VEGFR）的单抗如贝伐珠单抗、抗人类表皮生长因子受体II（HER-2）的单抗如曲妥珠单抗、抗CD20的单抗如利妥昔单抗、血管内皮生长因5子受体抑制剂如贝伐单抗等1。小分子化合物通过进入细胞内，以与肿瘤细胞分化增值相关的细胞信号转导通路的关键酶为作用靶点，发挥抗肿瘤治疗效果。小分子化合物类靶向治疗药物易于结构修饰或结构改造，是肿瘤分子靶向治疗研究的热点。其中关于络氨酸激酶抑制剂（Tyrosinaseinhibitor，TKI）的研究最多，包括小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂如依马替尼、多靶点激酶抑制剂如索拉非尼等。其他类型的小分子化合物还包括芳香氨酶抑制剂（Aromataseenzymeinhibitor，AI）如福美司坦、拓朴异构酶抑制剂（DNAtopoisomeraseinhibitor）如拓扑替康等。临床治疗发展的进程显示多靶点药物制剂以及靶向药物联合用药是一种重要的治疗趋势。多靶点药物制剂如基于多靶点的络氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、索拉非尼等。联合应用包括同类靶向药物的联合；同一靶点不同位点的药物联合；不同靶点的药物联合；靶向药与化疗药的联合应用等2。靶向治疗由于具有高选择性和非细胞毒性逐渐受到重视并迅速发展。肿瘤靶向药物不是以杀死肿瘤细胞作为目标，而是以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，从而降低了对正常细胞的杀伤作用。相对于放、化疗等传统的肿瘤治疗手段，分子靶向治疗具有特异性强、用药量低、毒副作用小、人体耐受性好等优点。虽然靶向治疗药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应，还有待进一步分析，而且许多潜在的不良反应也可能要经过很长一段时间的观察，但我们有充分的理由相信，随着分子生物技术的发展、肿瘤发生机制研究的深入，以及新肿瘤靶点的发现，分子靶向药物的设计、开发和临床应用会日益成熟3-4-5。本报告利用ThomsonReutersC