流行性乙型脑炎

流行性乙型脑炎大头医生编辑整理英文名称epidemicencephalitistypeB别名epidemicencephalitisB；JapaneseBencephalitis；JapanesetypeBencephalitis；日本脑炎；日本乙型脑炎；乙脑；epidemictypeBencephalitis类别感染内科/病毒性感染/病毒性脑炎ICD号A88.8概述流行性乙型脑炎(epidemicencephalitisB)即日本乙型脑炎(JapanesetypeBencephalitis)，简称乙脑。是由乙脑病毒引起的自然疫源性疾病，经蚊媒传播，流行于夏秋季。人被带毒蚊叮咬后，大多数呈隐性感染，只有少数人发病为脑炎，发病率一般在2/10万～10/10万，病死率比较高，为10%左右，本病主要侵犯儿童，特别是学龄儿童，乙脑不仅病死率高，而且后遗症严重，约30%的患者病后残留不同程度的后遗症。因此，乙脑是严重威胁人体健康的一种急性传染病。概述主要分布于亚洲和东南亚地区，临床上急起发热，出现不同程度的中枢神经系统症状，重症者病后常留有后遗症。流行病学1.传染源乙脑是一种人畜共患的自然疫源性疾病，人类与自然界中许多动物可作为本病的传染源。人被感染后，不论隐性感染或显性感染仅发生短暂病毒血症(一般5天以内)，且血中病毒数量较少，病毒血症很快消失，故隐性感染者或患者虽然可以作为传染源，但在流行病学上意义不大。自然界中有60多种动物可感染乙脑病毒，尤其是猪感染数量多，每年大批新生或幼猪被蚊虫叮后发生病毒血症，因此猪为主要传染源，马、驴、牛、狗以及鸭、鹅和各种鸟类均可感染，并成为传染源，猪在流行期间感染率高，病毒血症期长，又属单年生长动物，更新率快，感染高峰期比人类流行高峰期早1～2个月，故目前以观察猪自然感染的动态作预测乙脑流行的一项重要根据。流行病学近年来国内外多次报告鸟类在乙脑病毒自然循环中也具有一定流行病学意义，如苍鹭、白鹭等水鸟乙脑抗体阳性率有时高达40%以上，并有高滴度的病毒血症，此外，从蝙蝠、家燕、树麻雀等鸟类中也分离到乙脑病毒。蝙蝠并带毒越冬，能感染蚊虫且病毒血症期长达6天，因此认为蝙蝠可作为本病传染源和带毒越冬的长期储存宿主。2.传播途径蚊虫是乙脑的主要传播媒介，通过叮咬将病毒感染人及动物。三带喙库蚊是同种蚊科中传播乙脑病毒最强的蚊种，国外研究自26种蚊体中分离出乙脑病毒，其中90%自三带喙库蚊中分离出。流行病学蚊受感染后10～12天即能传播乙脑病毒，已证实乙脑病毒经蚊卵传代，并可自羽化幼蚊中分离出来。蚊虫是乙脑病毒的长期储存宿主，亦可带病毒越冬。此外，我国福建、台湾从蠛蠓及库蠓中亦分离出乙脑病毒，说明自然界传播乙脑病毒的昆虫不只限于蚊类。3.人群易感性人普遍易感，但感染后仅少数发病，多数为隐性感染，显性和隐性感染之比为1∶2000左右，故多散在发生，由于机体对本病具有稳定的感染后免疫力，再次患病者甚少。流行病学4.流行特征(1)流行地区：本病流行地区广泛，北自日本北海道、前苏联的远东地区，南至印度尼西亚、爪哇，东迄马里亚纳群岛，西至印度、斯里兰卡等地均有乙脑流行。我国为温带及亚热带地区，除东北、西北的边远地区及高原地区外均有本病发生或不同程度流行，但发病农村高于城市，山区高于沿海地区。(2)流行季节：在热带地区，蚊虫一年四季繁殖，故全年有散发病例。亚热带和温带地区有严格季节性，绝大多数病例集中在7、8、9月，约占全年发病数的80%～90%，而在冬春季节几无病例发生，其原因主要是蚊虫繁殖，病毒在蚊体内发育以及蚊虫吸血活动强度受气温、雨量等自然条件的影响。流行病学温度在25℃以上，雨量适宜，始有流行。(3)发病年龄结构变化：以往发病以10岁以下儿童为主，约占患者总数80%以上，这是由于成人大多为隐性感染已获稳固免疫力之故。近年来发病的年龄结构有从儿童转向成年到老年的趋势，成年人或老年人的发病相对有所增加，且病死率也高。这可能与儿童普遍接受预防接种有关，但全国总的发病率有较大幅度的下降，改变了过去流行的发病模式。(4)发病形式：因隐性感染多，临床发病者少，故呈高度散发性，同一家庭同时有两个患者少见。流行病学显性感染与隐性感染之比为1∶300至1∶1000。(5)传播环节复杂：自然界本病的传染源普遍存在，传播媒介众多，动物间传播流行较普遍，使本病持续在人间流行。(6)流行规律及预测：乙脑病毒在自然界传播基本环节已经明确，但流行规律还未充分认识。有的认为本病的流行有周期性，每隔若干年出现一次大的或较大的流行，但也未能观察到类似的规律性。我国有人对1945～1956年自然界分离到的66株乙脑病毒进行抗原性比较，没有发现较大的变异。流行病学因此，初步看来乙脑的流行不是由于抗原变异引起，目前看来，引起大流行的因素是多方面的，但归纳起来有三个因素是比较重要的：①易感人群的增加。②气象因素，降雨量，气温对传播媒介的繁殖和活动有着直接的影响，而且对蚊体内病毒的感染力也有较大的影响，当温度在18～20℃时蚊子的感染实验21次只有3次成功，当温度上升至26～30℃时20次感染实验就有17次成功。③猪自然感染时间的早晚和感染率的高低与乙脑流行有密切关系。病因乙脑病毒属于黄病毒科(Flaviviridae)病毒直径40nm，核心30nm，成20面体结构，呈球形，电镜下见此病毒含有正链单股RNA大约由10.9kb组成，RNA包装于单股多肽的核壳C中，包膜中有糖基化蛋白E和非糖基化蛋白M。E蛋白是主要抗原成分，它具有特异性的中和及血凝抑制抗原决定簇，M和C蛋白虽然也有抗原性，但在致病机制方面不起重要作用。病毒分子量为4.2×106。用聚丙酰胺电泳分析乙脑病毒颗粒，发现至少有三种结构蛋白——V1、V2和V3，其分子量分别为9.6×103、10.6×103和58×103。病因V3为主要结构蛋白，至少含有六个抗原决定簇。乙脑病毒为嗜神经病毒，在胞质内繁殖，对温度、乙醚、氯仿、蛋白酶、胆汁及酸类均敏感，高温100℃2min或56℃30min即可灭活，对低温和干燥的抵抗力大，用冰冻干燥法在4℃冰箱中可保存数年，病毒可在小白鼠脑内传代，在鸡胚、猴肾及Hela细胞中生长及繁殖，在蚊体内繁殖的适宜温度是25～30℃，已知自然界中存在着不同毒力的乙脑病毒，而且毒力受到外界多种因素的影响可发生变化。病因乙脑病毒的抗原性比较稳定，除株特异性抗原外，还具有一个以上的交叉抗原，在补体结合试验或血凝抑制试验中与其他B组虫媒病毒出现交叉反应。中和试验具有较高的特异性，常用于组内各病毒以及乙脑病毒各株的鉴别。发病机制当人体被带乙脑病毒的蚊虫叮咬后，病毒经皮肤毛细血管或淋巴管至单核巨噬细胞系统进行繁殖，达到一定程度后即侵入血循环，造成病毒血症，并侵入血管内膜及各靶器官，如中枢神经系统、肝、心、肺、肾等，引起全身性病变。发病与否主要取决于人体的免疫力及其他防御功能，如血脑屏障是否健全等。若脑部患有囊虫病时可以促进脑炎的发生，病毒的数量及毒力对发病也能起一定作用，且对易感者临床症状的轻重有密切关系。发病机制机体免疫力强时，只形成短暂的病毒血症，病毒很快被中和及消灭，不进入中枢神经系统，表现为隐性感染或轻型病例，但可获得终身免疫力；如受感染者免疫力低，感染的病毒量大及毒力强，则病毒可经血循环通过血脑屏障侵入中枢神经系统，利用神经细胞中的营养物质和酶在神经细胞内繁殖，引起脑实质变化。若中枢神经受损不重，则表现为一过性发热；若受损严重，神经系统症状突出，病情亦重。免疫反应参与发病机制的问题，有人认为在临床上尽管脑炎患者有神经细胞破坏，但大多数患者能很快地几乎完全恢复，以及在病理上表现具有特征性的血管套(vascularcuff)等，提示免疫病理是本病主要发病机制之一，有人在动物实验上已证明这种血管周围细胞浸润是一种迟发性变态反应。发病机制亦有人报道，乙脑急性期循环免疫复合物(CIC)阳性率为64.64%，IgG含量升高，恢复期CIC为42.62%，IgG下降。CIC阳性患者并伴有C3消耗，说明乙脑的发病机制有免疫复合物参与。有尸解报道可在脑组织内检出IgM、C3、C4，同时在血管套及脑实质炎性病灶中可见CD3、CD4、CD9标记细胞，提出可能有细胞介导免疫和部分体液免疫参与发病机制。晚近报道，黄病毒包含有RNA正链基因组，乙脑病毒在受感染的胞质内复制，并能迅速激活核因子口腔上皮癌细胞NF-KB(口腔上皮癌细胞)，而水杨酸盐能抑制NF-KB的活化，并发现水杨酸盐能抑制黄病毒复制及抑制病毒诱导的凋亡，而且这种抑制效应是剂量依赖性的。发病机制但是应用特异性NF-KB抑制剂SN50，病毒的复制和细胞凋亡均不受影响，说明NF-KB并不是病毒的复制与凋亡所必须的。水杨酸盐抑制黄病毒的效应可被特异性P38丝裂原活化蛋白激酶抑制物SB203580所部分对抗，这说明，水杨酸盐抑制黄病毒的效应可能与丝裂原活化蛋白激酶活性有关，而与NF-KB途径无关。病理解剖：本病为全身性感染，但主要病变在中枢神经系统，脑组织的病理改变是由于免疫损伤所致，临床表现类型与病理改变程度密切相关。发病机制本病病变范围较广，从大脑到脊髓均可出现病理改变，其中以大脑、中脑、丘脑的病变最重，小脑、延脑、脑桥次之，大脑顶叶、额叶、海马回受侵显著，脊髓的病变最轻。1.肉眼观察肉眼可见软脑膜充血水肿、脑沟变浅、脑回变粗，可见粟粒大小半透明的软化灶，或单个散在，或聚集成群，甚至可融合成较大的软化灶，以顶叶和丘脑最为显著。2.显微镜观察(1)细胞浸润和胶质细胞增生：脑实质中有淋巴细胞及大单核细胞浸润，这些细胞常聚集在血管周围，形成血管套，胶质细胞呈弥漫性增生，在炎症的脑实质中游走，起到吞噬及修复作用，有时聚集在坏死的神经细胞周围形成结节。发病机制(2)血管病变：脑实质及脑膜血管扩张、充血，有大量浆液性渗出至血管周围的脑组织中，形成脑水肿，血管内皮细胞肿胀、坏死、脱落，可形成栓塞，血循环受阻，局部有淤血和出血，微动脉痉挛，使脑组织微动脉供血障碍，引起神经细胞死亡。(3)神经细胞病变：神经细胞变性、肿胀及坏死，尼氏小体消失，核可溶解，胞质内出现空泡，严重者在脑实质形成大小不等的坏死软化灶，逐渐形成空腔或有钙质沉着，坏死软化灶可散在脑实质各部位，少数融合成块状，神经细胞病变严重者常不能修复而引起后遗症。发病机制本病严重病例常累及其他组织及器官，如肝、肾、肺间质及心肌，病变的轻重程度不一。临床表现潜伏期一般为10～15天，可短至4天，长至21天。感染乙脑病毒后，症状相差悬殊，大多无症状或症状较轻，仅少数患者出现中枢神经系统症状，表现为高热、意识变化、惊厥等。1.病程典型的病程可分为下列4期。(1)初期：病初3天即病毒血症期，起病急，一般无明显前驱症状，可有发热、神萎、食欲不振、轻度嗜睡，大儿童可诉有头痛，婴幼儿可出现腹泻，体温在39℃左右，持续不退，此时神经系统症状及体征常不明显而误为上感，少数患者出现神志淡漠，激惹或颈项轻度抵抗感。临床表现(2)极期：病程3～10天，此期患者除全身毒血症状加重外，突出表现为脑损害症状明显。①高热：体温持续升高达40℃以上并持续不退直至极期结束，高热持续7～10天，轻者短至3～5天，重者可3～4周以上，一般发热越高，热程越长，临床症状越重。②意识障碍：患者全身症状加重，且出现明显的神经系统症状和体征，患者意识障碍加重，由嗜睡转入昏迷，发生率50%～94%，昏迷愈早、愈深、愈长，病情愈重，持续时间大多1周左右，重症者可达1个月以上。临床表现③惊厥：发生率40%～60%，是病情严重的表现，重者惊厥反复发作，甚至肢体强直性痉挛，昏迷程度加深，也可出现锥体束症状及四肢不自主运动。④神经系统症状和体征：乙脑的神经系统症状多在病程10天内出现，第2周后就少出现新的神经症状，常有浅反射消失或减弱，深反射先亢进后消失，病理性锥体束征如巴宾斯基征等可呈阳性，常出现脑膜刺激征。由于病毒毒素侵袭脑血管内皮、脉络丛上皮细胞、蛛网膜和神经束膜的上皮细胞，产生炎症和变性，乃出现不同程度的脑膜刺激征，如颈强、凯尔尼格征与布鲁津斯基征阳性，重症