LHON

Leber遗传性视神经病南昌大学第一临床医学院1203班史燚芳王一范邱冰洁万姗万源龙彪任潇林平引言•一个人的眼睛不痛不痒，可是，有一天他醒来后发现自己什么也看不到了，双目失明。据统计，中国约有四万分之一人得这种“怪病”，医学上将这种“怪病”是为leber遗传性视神经病。LHONLeber氏遗传性视神经病变Leber氏遗传性视神经病变(Leber’shereditaryopticneuropathyLHON)是一种主要累及青年人的常见的遗传性致盲性眼病，leber病致盲率较高，造成患者生活质量严重下降，具有母系遗传和倾向于男性发病的特点。历史沿革Leber氏遗传性视神经萎缩是一种最常见的线粒体疾病。本病由VonGraefe等于1858年首先报告。1871年TeodorLeber于16个家系中收集55例，确认为一独立的遗传性疾病。该病的病理机制一直不清，1988年Wallance等明确线粒体DNA突变与该病密切相关，这为LHON病理机制的研究翻开新的一页。但该病遗传关系、外显率及病理机制方面仍存在很多疑问有待于进一步研究。一、LHON发病机制•1、mtDNA突变对LHON的影响•2、线粒体生理特征对LHON的影响•3、核编码因素的影响•4、其他环境因素二、临床表现及其诊断•1、临床根据病情分为三个阶段：•（1）临床前期：视盘充血，水肿视盘上及附近区微血管扩张，弯曲明显视盘神经位区水肿明显，FFA（荧光素血管造影）见静脉充血迅速，动静脉分流，但无渗透•（2）急性期：视乳头本身与周围放射状毛细血管和动脉充盈，FFA显示充血时间更快，颞侧部血管壁可出现荧光滞留现象。•（3）萎缩期：视盘颞侧小动脉变细，毛细血管减少，，神经纤维的带状或楔形缺失区加宽，视盘颞侧变白，病程越深，范围越大，涉及视盘及周围神经纤维层。•一些家系中有很多成员除表现出LHON临床特征外，还有更严重的“LHON附加”综合征二、临床表现及其诊断•2、诊断•LHON诊断标准：•①双眼视力先后急性或亚急性下降。•②急性期视盘充血，周围毛细血管扩张、迂曲，神经纤•维层肿胀，但荧光造影无染料渗漏。。•③晚期视神经萎缩。•④视野为中心或旁中心暗点。•⑤视觉诱发电位振幅和峰潜时异常。•⑥排除颅内肿物及中枢神经系统其他疾病。•⑦母系家族史。•无母系家族史。•不明原因双眼视神经炎，视神经萎缩，病程超过3个月，未查明病因，并已排除颅内肿物及其它中枢神经系统疾病。无论临床确诊或拟诊，最终确诊应当依据mtDNA检测。•LHON在缺乏家族史和无条件做分子遗传学诊断试验时容易误诊。因此一定要注意基因诊断方可确认为LHON三、临床治疗及效果•对LHON明确有效的治疗措施应该是修复其遗传缺陷。对目前尚无特效疗法。但存在视力自发恢复现象。三、临床治疗及效果•1、治疗措施及效果•（1）20世纪60年代末，日本提出对患者采用交叉蛛网膜黏连松解的颅骨切除术在120例患者中约有80%视力有所提高。•（2）药物治疗：口服广泛存在于生物体内的脂溶性醌类化合物——辅酶Q10及其短链衍生物艾地苯醌(一种脑代谢促进剂)对LHON进行了尝试治疗。•临床效果：1999年yoles报道28例采用上述药物治疗，有50%好转，左炜等研究28例，有效率为46.5%，macarez等对一例11778位点突变患者采用药物治疗，结果病情无好转。•（3）基因治疗：直接将正常拷贝的基因转入线粒体内，通过其在线粒体中顺式或反式互补缺陷基因，在一定程度上实现表型补救。临床效果：目前无成功实例一但利用患者病发细胞在动物体内实验已有较好成果，为基因治疗开辟了一条新的道路。也为后续研究提供了线索。三、临床治疗及效果•2、自发恢复现象•在LHON表型表达上尚有许多问题，不同突变位点表现相近似的临床表现3个主要位点突变表型都存在视力自发恢复现象。但恢复率却是不同的，在136干患者中11778位点突变仅有4%有自发恢复现象；在14484位点有37%~65%。另外，14484位点患者视敏度明显好于11778和3460位点突变的患者。Ostra等研究11778、14484、3460三个原发性突变位点LHON患者的视力预后方面，14484位点视力预后最好，其次是3460位点，11778位点突变患者视力预后最差。四、发病人群特点及部分病例分析•男性携带者中有50%会发病,而女性携带者发病率为10%,大多数人首次发病年龄在9-20岁之间,50岁以上人群发生LHON较少见。其遗传不遵循孟德尔遗传规律。四、发病人群特点及部分病例分析•1、各突变位点发病情况•1）G11778A突变11778位突变是最常见的。在北美和欧洲，大约50-70%的LHON病例是由该位点突变引起的，在我国突变频率在90%左右，与亚洲其他人种报道数字相近。•2）G3460A突变：目前为止，发现携带该点突变的LHON患者占所有病例的20%。G3460A突变具有较高的异质性。携带该点突变的母系亲属数量在不同的研究中差异很大，但均接近75%，所有患者中有40-80%为男性。•3）T14484C突变：•该点突变的遗传外显率为27-80%。法国和加拿大的常见突变87%。澳大利亚、美国、荷兰的研究证实，伴有14484突变的LHON患者视力恢复率较高。在所有的mtDNA原发性突变中，14484突变与视力预后较好有关。四、发病人群特点及部分病例分析•在中国病例中，3种原发突变中仅45.6%有家族史,Gin78A、G3460A及T14484C三种原发突变伴有家族遗传史的比例分别为47.5%、33.3%、33.3%,这表明亚洲东部人群LHON患者伴有家族史的比例较低,散发病例较多。•在我国主要为11778位点突变患者，例如河北沧州朱氏家族、河南开封张氏家族、北京曾氏家族等，基本均为11778位点突变。症状表现无明显差异者。五、预防及自诊•1、预防•目前尚无有效的措施避免或延迟发病。LHON致病基因携带者应当尽量避免从事剧烈运动的职业，避免长时间野外作业，摒弃不良的生活习惯，建议减少烟酒摄入和毒物接触，避免外伤，维持良好的营养状况，预防内分泌疾病，避免不必要的药物摄入，保持良好的心理状态也许对避免疾病的发生有益。•2、自诊•早期，一眼无明显诱因的逐渐加重的视物不清，有雾视感，有的表现为中心色觉减退或有光幻觉。多数表现为视力下降通常不伴其他症状，少数在视力下降前可有头痛头晕等先兆症状，部分人会在剧烈运动，热水浴或饮用热水后出现视力障碍。色觉障碍以红绿色觉为主，偶有夜盲表现。六、讨论•在研究中，我们发现普通人群对LHON了解甚少，我们认为有必要在目前LHON已取得的成果上进行一次学术大讨论，以及人群普及活动•在学术研究上，我们也发现LHON研究空白巨大，组员提出了一些比较具有现实意义的问题，像：LHON只会导致眼疾吗？是否有其他并发症？患者自发恢复视力的内因到底是什么？如何将这种内因理论运用到治疗方面等问题。这些问题，有些查资料解决，但有一些由于科学界目前也无答案，因此等待着我们去探讨。七、总结•自1988年发现Leber病与线粒体突变有关以来,经过20多年的深入研究,对LHON的发生、发展、治疗及预防等都有了很大的进展,但对于LHON的发病机制仍然没有统一的认识,该病好发于青少年,存在性别偏倚,男性多于女性,同一家族当中外显率不同,发病的严重程度亦不同,致病基因携带者并不一定发病等现象。•LHON表现出来的以上复杂的临床特征对该病的遗传机制、基因诊断和治疗都带来了一定的困难,相信随着基因诊断水平的进步、LHON动物模型的构建和基因工程技术的进一步发展,在不远的将来,包括对LHON机理的探讨、疾病的预防与治疗等都终将取得突破。再见•最后，再次感谢各位组员的同心协力•谢谢•一、LHON发病机制•1、mtDNA突变对LHON的影响•目前已发现近40种不同的mtDNA点突变与LHON密切相关，这些位点大多数位于编码构成复合物Ⅰ的蛋白质的基因上。•原发性点突变•11778/ND4，3460/ND1，14484/ND6位点突变继发性点突变•4917、4216、13708、7444、15257、15812、5244、4160、4136、13730、11084、10063、14568、14482等位点突变•一般来说继发性突变必须与原发性突变同时存在才可致病。继发性突变对发病的影响意义尚不清楚。一、LHON发病机制•（1）G11778A突变•（2）G3460A突变•（3）T14484C突变一、LHON发病机制•（1）G11778A突变呼吸链复合物ⅠNADH脱氢酶的第4亚基（ND4）340位GA精氨酸组氨酸Wallace等人发现一、LHON发病机制•（2）G3460A突变•mtDNAND1基因的第•3460位点GA丙氨酸苏氨酸1991年Huoponen一、LHON发病机制（3）T14484C突变mtDNA在14484位点TC蛋氨酸缬氨酸1992年，Johns等发现一、LHON发病机制•2、线粒体生理特征对LHON的影响2.1线粒体各组织的不同分布和瓶颈现象在卵母细胞早期，mtDNA分子数量由减少到几百后增长到成熟卵母细胞的约十万，因此卵母细胞可能有突变导致LHON的发生。2.2年龄因素的影响mtDNA突变的高发生率，随着年龄的增长细胞内mtDNA的突变积累，氧化磷酸化功能不断下降，能量产物下降，使LHON患者因视神经缺乏能量供应导致视力丧失。2.3遗传的异质性当mtDNA发生突变时就会导致细胞内野生型与突变型两种mtDNA同时存在，野生型与突变型的比例决定了细胞或组织表型表达不同，即mtDNA具有阈值效应。当突变型mtDNA的数目需达到能足以引起线粒体病的阈值时，就会导致线粒体病LHON的发生。