关于细胞自噬的研究进展——2016诺贝尔生理学或医学奖

小组成员：陈昊旻1434127吴陈尧1434223万强1434129徐文慧1434102谢永乐1232116朱叶帅1434130关于细胞自噬的研究进展2016年诺贝尔生理学或医学奖10月3日，瑞典卡罗琳医学院3日宣布，日本科学家大隅良典获得2016年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他在细胞自噬机制研究中取得的成就。—新华社发(石天晟摄)大隅良典，1945年生于日本福冈县，1974年获东京大学博士学位。在美国纽约洛克菲勒大学度过三年之后，他回到东京大学，并于1988年建立了自己的研究团队。自2009年至今担任东京工业大学教授。大隅良典是细胞自噬研究的先驱，专长生物学，特别是分子生物学领域。最知名的成就，是阐明细胞自噬的分子机制和生理功能。没错就是我～其实我们中国的先民恐怕早已洞悉了自噬的玄机，繁体的“餓”字的拆解就能很好的解释了自噬的最初的核心意涵——营养物质缺乏的条件下（饿），细胞选择吃（食）自己内部的蛋白质和细胞器（我），这与ChristiandeDuve在1963年提出的autophagy（auto：我；phagy：食）一词有异曲同工之妙。通过吞噬细胞自身的细胞器或蛋白并在溶酶体中进行降解，从而使构成各类细胞内组分的小分子物质得到回收再利用对于维持细胞内部的能量代谢平衡及细胞的生存都有着至关重要的意义。什么是细胞自噬克里斯汀·德·迪夫1974年获得诺贝尔生理学或医学奖“自噬”这个词的命名人。​我们的细胞有不同的细胞“小隔间”（学名为细胞器），承担不同的作用。溶酶体就是这样一种隔间，里面有用于消化细胞内容物的消化酶。人们在细胞内又观察到了一种新型的囊泡，叫做自噬体。自噬体形成的时候，逐渐吞没细胞内容物，例如受损的蛋白质和细胞器；然后它与溶酶体相融，其中的内容被降解成更小的物质成分。这一过程为细胞提供了自我更新所需的营养和材料。细胞自噬过程———细胞成分降解和回收利用的基础大隅所做的突破性的实验在酵母细胞中（左图），有一个大型结构叫做液泡，对应哺乳动物细胞中的溶酶体。大隅培养出缺乏液泡降解酶的酵母，当这些酵母细胞饥饿的时候，自噬体就会在液泡中迅速累积（中图）。他的实验证明了自噬现象也存在于酵母细胞中。接下来，大隅研究了上千种酵母细胞的突变型（右图），识别出15种和自噬有关的关键基因。液泡自噬体对照饥饿发现自噬基因大隅接着利用了他改造过的酵母菌株——在这些酵母挨饿时，它们的自噬体会积累起来。如果对自噬过程重要的基因被失活，那么自噬体积累就理应不会发生。他将酵母细胞暴露在一种能随机在多个基因里引起突变的药物中，然后诱导自噬过程。在接下来的研究中，他对这些基因所编码的蛋白质的功能进行了研究。结果显示，自噬过程是由大量蛋白质和蛋白质复合物所控制的。每种蛋白质负责调控自噬体启动与形成的不同阶段。其他的生物里有没有对应的机制来控制自噬过程呢？自噬——我们细胞中至关重要的机制很快人们发现，我们细胞里也有几乎一样的机制在运行。现在我们有了探索人体内细胞自噬所必需的研究工具。由于大隅良典和紧随他步伐的研究者的工作，我们现在知道细胞自噬控制着许多重要的生理功能，涉及到细胞部件的降解和回收利用。细胞自噬能快速提供燃料供应能量，或者提供材料来更新细胞部件，因此在细胞面对饥饿和其它种类的应激时，它发挥着不可或缺的作用。在遭受感染之后，细胞自噬能消灭入侵的细胞内细菌活病毒。自噬对胚胎发育和细胞分化也有贡献。细胞还能利用自噬来消灭受损的蛋白质和细胞器，这个质检过程对于抵抗衰老带来的负面影响有举足轻重的意义。细胞自噬机制与人类疾病的关系通过对人群和小鼠模型的大量研究，人们发现自噬与神经退行性疾病、二型糖尿病、脂肪肝、病原菌感染相关疾病甚至肿瘤等人类高发病息息相关。这可能与自噬的启动能清除错误折叠的蛋白质、受损的细胞器和侵入细胞内的病原微生物等功能有关。例如，在老年痴呆症、帕金森氏症和渐冻人症的不同年龄层的患者身上都检测出了高频率的与自噬相关基因的突变，提示了自噬对于维持神经元健康的重要作用。如肿瘤，数个自噬核心基因缺失的小鼠品系均自发产生了肿瘤，这表明自噬可能抑制了肿瘤的发生。然而，在某些情况下，由于疯狂生长的癌细胞对营养物质的极度依赖，自噬又扮演了维持肿瘤的生长与增殖的角色。比如，有研究表明在胰腺癌细胞中，抑制了自噬过程后，胰腺癌细胞的生长与增殖反而出现了大幅度的削弱。目前，基于自噬调控的分子机制而开发的自噬激活或抑制剂正在大量用于检视自噬调控作为这些疾病的预防和治疗的靶点的可行性。太长不看版：虽然人们早就知道自噬存在，但是只有在大隅良典的精巧实验之后，人们才意识到它的机制、懂得了它的重要性自噬就是细胞降解回收自己零部件的过程还能用来对抗病原体、清除受损结构0102030405这个过程能快速提供能量和材料用于应急自噬机制的受损和帕金森病等老年疾病密切相关用酵母，你可以回答关于生命最基础和最重要的问题。——大隅良典获奖后的十句话酵母几乎贯穿了大隅良典研究的全部。在他完成博士学位拿到之后两年，导师告诉他，没有教职呢。于是大隅去了美国的洛克菲勒大学。在洛克菲勒的埃德尔曼研究室，他的课题是做……呃，小白鼠的试管受精，而且并不顺利。但是当他接触到出芽酵母的时候，他忽然发现了新的方向、开始通过诱导细胞增殖的方式研究细胞生理。这太重要了，没有酵母就没有他后来的研究。酵母其实也还挺伟大的。看这幅图你就有大概感受了——新世纪之后有这么多研究都靠酵母啊，真应该给酵母颁个诺贝尔特别奖。酵母题外话：酵母的贡献“为什么选择和作生物的人共度一生？”“当我在实验室呆到6点甚至更晚的时候，她不会催我回家——因为她也在实验室里出不来。”结束语尽管目前尚未明确的关于自噬的生物学问题还大量存在，但是大隅良典的开创性工作使得人们对于自噬的调控方式及其生理病理意义的认识得以迅猛发展。可以预期不久的将来，以自噬调控为靶点的手段将真正运用于人类疾病的预防和治疗，造福于人类。愿今后诺贝尔奖得主中能够出现更多的中国人