执业药师专业知识二心律失常药的临床评价与药理作用不良反应

执业药师专业知识二考试重点：心律失常药物的药理作用与临床评价，不良反应一：药理作用与临床评价(一)作用特点1.铀通道阻滞剂具有对心肌细胞膜铀通道的阻滞作用，其特点是:(1)Ia类的奎尼丁、普鲁卡因胶等属于广谱抗心律失常药。奎尼丁主要用于心房颤动与心房扑动的复律、复律后窦律的维持和危及生命的室性，心律失常。奎尼丁晕厥(0.5%-3%)或诱发扭转型室速多发生在服药的最初3日内，因此使用该药复律宜在医院内进行。(2)利多卡因属于1b类抗心律失常药，对短动作电位时程的心房肌无效，因此仅用于室性心律失常。美西律与利多卡因电生理作用基本相同。美西律在消化道几乎完全吸收，生物利用度约为80%-90%，但急性心肌梗死者吸收较低。美西律服后0.5h后起效，2-3h达到血浆峰浓度，清除半衰期为8-16ho临床用于抑制室性心律失常，由于该药渐增剂量至有效治疗量需要数天时间，因此上仅用于慢性室性心律失常。由于该药代谢主要经肝脏，变异性大，有效血浓度与中毒血浓度接近，因此给药需个体化。该药约10%以原形药物从尿液中排出。碱性尿时排泄减少，长期服药者应注意尿液的酸碱度。本品可经血液透析清除。美西律宜与食物同服，可减少消化道反应。(3)属于1c类抗心律失常药的普罗帕酣适用于室上性和室性心律失常的治疗。普罗帕酣在胃肠道中吸收良好，血浆蛋白结合率高，经肝脏和肾脏双途径消除，服后2-3h血浆浓度达峰值。普罗帕酣有着较明显的肝代谢首关效应，其血浆药物浓度受肝药酶CYP2D6的活性影响很大，CYP2D6介导的普罗帕酬的肝代谢是可饱和的，因此，较小的剂量增加就可致较大的药物浓度的增加。2.ß受体阻断剂(1)阻断。肾上腺素受体，降低交感神经活性，减轻由自受体介导的心律失常。日受体阻断剂主要用于室上性和室性心律失常。所有自受体阻断剂在治疗抗心律失常和心肌缺血上作用相同，但是药物之间在自受体选择性、内在的拟交感活性、血管扩张作用以及膜稳定性上存在差别。①根据受体选择性的不同，ß受体阻断剂可分为三类:非选择性。受体阻断剂如普茶洛尔，竞争性阻断。1和自2受体，进而导致对糖、脂代谢和肺功能的不良影响。阻断血管上的白2受体，相对兴奋α受体，增加周围动脉的血管阻力。选择性自1受体阻断剂，如比索洛尔、美托洛尔和阿替洛尔，特异性阻断。1肾上腺素受体，对ß2受体的影响相对较小。适于肺部疾病患者或外周循环受损的患者。有周围血管舒张功能的白受体阻断剂，兼有阻断α1受体，产生周围血管舒张作用的卡维地洛、拉贝洛尔;以及通过激动受体而增强NO释放产生周围血管舒张作用的奈必洛尔。其中卡维地洛由于具有其他。受体阻断剂没有的作用，如改善糖耐量，降低膜岛素水平，增加膜岛素的敏感性，降低三酷甘油和LDL-ch及增加HDL-ch水平，以及减少蛋白尿和增加肾血流量等，因此推荐作为慢性心力衰竭的一线治疗药。②自受体阻断剂在内源性拟交感活性方面存在不同，从理论上，具有内源性拟交感活性的药物对心率和心肌功能的抑制作用不强。内源性拟交感活性药物对心肌梗死存活患者可能缺乏保护作用，值得临床应用时予以关注。美托洛尔、阿替洛尔、普茶洛尔和卡维地洛没有内在拟交感活性。③白受体阻断剂的脂溶性的大小可以影响药物的吸收和代谢:脂溶性。受体阻断剂如美托洛尔、普荼洛尔、喔吗洛尔可迅速被胃肠道吸收，并在胃肠道和肝脏被广泛代谢(首关效应)，口服生物利用度低(01%-30%)，当肝血流下降(如老年人、心力衰竭和肝硬化)时药物容易蓄积。脂溶性药物较易进人中枢神经系统，可致神经系统不良反应。水溶性。受体阻断剂如阿替洛尔胃肠道吸收不完全，以原形药物或活性代谢产物从肾脏排泄;与其他肝代谢药物元相互作用，很少穿过血-脑屏障，当肾小球滤过率下降(老年人、肾功能障碍)时，半衰期延长。水脂双榕性。阻滞剂如比索洛尔，既有水溶性。阻滞剂首关效应低、半衰期长的优势，又有脂溶性自受体阻断剂口服吸收率高的优势，中度透过血-脑屏障，既发挥阻断部分ß，受体的作用，也减少中枢神经系统的不良反应。受体阻断剂作为唯一能降低心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药，主要用于治疗:①窦性心动过速:因此种心律失常而有临床症状，尤其伴焦虑者，心肌梗死后、心功能不全、甲状腺功能亢进和自受体功能亢进状态更是自受体阻断剂的适应证(1类推荐，证据水平C)。②室上性快速性心律失常。③心房扑动和心房颤动:不能转复心房扑动，但能有效减慢心室率。。受体阻断剂用于心房颤动急性期心室率控制很有效的患者。日受体阻断剂可长期口服用于控制心房颤动心室率，用于拈抗交感神经兴奋。④可促使心房颤动转复为窦性d心律和维持窦性心律。比索洛尔、索他洛尔和卡维地洛对心房颤动转复后窦律维持效果相当。⑤日受体阻断剂能有效控制交感神经兴奋相关的室性心律失常包括运动诱发的心律失常、心肌梗死，围术期心律失常和心力衰竭相关的心律失常，并能有效预防心源性死亡(1类推荐，证据水平A)。⑥起搏器或植人型心律转复除颤器置人后:因基础心脏病(心肌梗死、心力衰竭)的需要或为了预防电风暴和减少放电，宜常规应用。受体阻断剂。(2)改善心脏功能和增加左心室射血分数(LVEF);对肾素-血管紧张素-醒固酣系统(RAAS)也有一定的阻断作用，适用于所有的慢性收缩性心力衰竭，NYHAll-ill级或I级伴LVEF40%患者均需终身应用。受体阻断剂，除非有禁忌证或不能耐受。NYHA-町级患者在病情稳定后，在专科医师指导下也可应用(1类推荐，证据水平A)。(3)抗高血压作用:自受体阻断剂通过降低心排血量，通过减少肾素分泌而抑制肾素­血管紧张素-醒固酣系统(RAAS)，以及改善压力感受器的血压调节功能等;拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用。自受体阻断剂作为一线降压药，单独使用或联合其他药使用均可使血压达标。2013年欧洲|高血压治疗指南明确指出自受体阻断剂治疗高血压的适应证，即心绞痛、心肌梗死后、心力衰竭、快速性心律失常、娃振高血压及高血压合并青光眼。①白受体阻断剂是高血压患者的初始及长期使用的药物之一，可单独使用或与其他抗高血压药联合使用。②对无并发症的年轻高血压患者可考虑。受体阻断剂，③合并下列情况的高血压患者应优先使用自受体阻断剂:快速性心律失常(如窦性心动过速、心房颤动)、冠心病(如心绞痛、心肌梗死后)、慢性心力衰竭以及交感神经活性增高如伴焦虑紧张等精神压力增加、围术期高压、高循环动力状态如甲状腺功能亢进的患者。3.延长动作电位时程药通过阻断介导复极的饵通道而延长心脏动作电位时程，从而增加心肌组织的不应期，用于治疗室上性和室性心律失常。胶腆酣为典型E类抗心律失常药。适用于危及生命的阵发性室性心动过速及心室颤动的终止和预防，也可用于其他药物无效的阵发性室上性心动过速、阵发心房扑动、心房颤动，包括合并预激综合征者及持续心房颤动、心房扑动电转复后的维持治疗。胶腆酣具有所有四类抗心律失常活性，属于广谱抗心律失常药。其脂榕性高，口服、静脉注射均可。口服胶腆酣后，35%-659毛经胃肠道吸收，一经吸收即表现出一种复杂的三室模型的分布形式。通过典型的负荷给药方法，中央室(第一室)可在24h内大体饱和;外周室(第二室)需要5-7日开始饱和，胶腆酣需要充分填充外周室之后才能发挥抗心律失常的作用。深部室(第三室)由机体脂肪组成，饱和需经数周或数月。如果终止给药，中央室(血清)的胶腆酣被度迅速下降到低水平，但由于药物从外周室及深部室的缓慢释放，这一低水平的血清浓度可以持续存在数周或数月。该药在肝脏代谢，主要代谢物去乙基胶腆酣仍有生物活性。胶腆嗣或去乙基胶腆酣极少经尿或粪排f世，而是基本被储存在体内;其主要消除途径实际上可能是含胶腆酣的上皮细胞逐渐自然脱落。故可用于肾功能不全者而无需调整剂量。该药消除半衰期较复杂，快速消除相3-10日(消除50%药物)，缓慢消除相约数周;达到负荷剂量后每日仅需很小的维持剂量。停药后作用可维持1-3个月。索他洛尔兼有第E类和第E类抗心律失常药特性。小剂量表现为较强的自受体阻滞作用，为非心脏选择性，无内在拟交感活性类自受体阻断剂。用药期间应监测心电图变化，当QTcO.55s时应考虑减量或暂时停药。窦性心动过缓、心衰者不宜选用。4.钙通道阻滞剂目前，在众多钙通道阻滞剂中，仅有维拉帕米和地尔硫革两药常用于治疗心律失常。而其他钙通道阻滞剂如硝苯地平则是以血管扩张作用占优势。维拉帕米口服给药时佣%以上被吸收，但经肝脏首关效应后，生物利用度为20%-35lJ毛。蛋白结合率约为90%。在肝脏代谢，其代谢物去甲维拉帕米仍有活性，半衰期为3-7h。极少量的维拉帕米以原形药物经尿液排出。维拉帕米作为钙通道阻滞剂，主要抑制L-型钙通道的钙离子内流，延长窦房结和房室结有效不应期和功能不应期，减慢窦房结的自律性和房室结的传导。静脉注射用于终止阵发性室上性心动过速和左心室特发性室性心动过速;口服用于减慢心房颤动、心房扑动和持续性房性心动过速的心室率。口服吸收迅速而完全，2-3h血浆药物浓度达峰值。首关效应明显，生物利用度仅10%-30%，肝功能不全者慎用。地尔硫革与维拉帕米一样，吸收良好。但经首关效应后的生物利用度约为40%，血浆蛋白结合率为70%-80%。此药在肝脏代谢，清除半衰期约为3.弛。其电生理作用以及负性肌力作用基本同维拉帕米，主要用于心房颤动和心房扑动时的心室率控制。二：不良反应1.抗心律失常药的共性不良反应心律失常是抗心律失常药共有的和严重的不良反应，至少有4种，即缓慢型心律失常、折返加重、尖端扭转型室性心动过速以及血流动力学恶化导致的心律失常。(1)缓慢'性心律失常:所有抑制窦房结药均可致窦性心动过缓，包括自受体阻断剂、钙通道阻滞剂或洋地黄制剂。其中洋地黄类药最为常见。(2)折返性心律失常加重:1c类药的风险最高(因为传导速率减慢是折返加强的最有效的方式)，1A类药也非常常见;也可见于IB及E类药，但相对较少;n类、W类药物则极少见，通常只发生于折返通路包含房室结的室上性d心律失常。(3)尖端扭转型室性心动过速:以IA类药奎尼丁、普鲁卡因胶、丙毗胶;ill类药索他洛尔最为常见。两类药致尖端扭转型室速的发生率一般不少于为2%-5%。地高辛中毒时也可以发生。(4)血流动力学障碍:降低心脏收缩的抗心律失常药(自受体阻断剂、钙通道阻滞剂以及丙毗胶、氟卡尼)或血管舒张性药(钙通道阻滞剂、某些日受体阻断剂以及奎尼丁静脉制剂、普鲁卡因胶和胶腆酣)偶可引起心律失常。2.常用药品的不良反应(1)美西律:主要有眩晕、震颤、运动失调、语音不清、视物模糊等，与食物同服可以减轻。少见双手细震颤，随剂量增加而显著。少数患者出现复视、眼球震颤、发音困难、感觉异常、窦性心动过缓、低血压或血小板计数减少。(2)普罗帕酣:常见眩晕、头痛、运动失调、口腔金属异味，可使充血性心力衰竭恶化，尤其有心力衰竭病史者。普罗帕酣可致狼疮样面部皮摩和一种发痊性腺癌病(表现为污秽皮磨伴发热、白细胞增高)。(3)白受体阻断剂:自受体阻断剂的不良反应来自于肾上腺素能受体阻断的直接后果，包括支气管瘟孪、下肢间歇性踱行、雷诺综合征、掩盖低血糖反应等。由于自受体阻断剂可减慢心率、抑制异位起搏点自律性、减慢传导和增加房室结不应期，可致严重心动过缓和房室传导阻滞，主要见于窦房结和房室结功能受损的患者，罕见于高交感活性状态如急性心肌梗死静脉用药或慢性，心力衰竭口服用药。其他可见肢端发冷、伴严重外周血管疾病者病情恶化等。这些不良反应与日受体阻断剂阻断血管自2受体，α受体失去ß2受体拮抗从而减少组织血流有关。1型糖尿病患者使用非选择性自受体阻断剂后可掩盖低血糖的一些警觉症状(如震颤、心动过速)，但低血糖的其他症状(如出汗)依然存在。由于自受体阻断剂治疗利大于弊，对非膜岛素依赖性糖尿病患者应优先考虑选择性。受体阻断剂，尤其心肌梗死后的患者。自受体阻断剂可致危及生命的气道阻力增加，对某些慢性阻塞性肺疾病者而言，