早发性卵巢功能不全中西医发病机制研究进展-薛岩岩

204第23卷第1期2021年1月辽宁中医药大学学报JOURNALOFLIAONINGUNIVERSITYOFTCMVol.23No.1Jan.，2021早发性卵巢功能不全中西医发病机制研究进展薛岩岩1，王轶蓉2（1.辽宁中医药大学，辽宁沈阳110847；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁沈阳110032）基金项目：辽宁省科学技术计划项目（2014020052）作者简介：薛岩岩（1995-），女，吉林四平人，硕士研究生，研究方向：妇科内分泌疾病。通讯作者：王轶蓉（1974-），女，江苏涟水人，教授、主任医师，博士，研究方向：妇科内分泌疾病。E-mail：[e-mail]。摘要：早发性卵巢功能不全（POI）是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，同时可能伴随一系列围绝经期症状的临床综合征，发病率约为1%~3.8%，现已呈逐年上升并日益年轻化趋势，对女性的生育健康及心理状态都造成了严重的负面影响。从现代医学来讲，其发病机制一般涉及遗传因素、免疫因素、酶学障碍及医源性因素等。中医对本病的论治以肾为根本，强调肾对女性生殖与月经的主导和决定性作用。中医治病强调整体观念，认为心、肝、脾、肾相互为病，气郁、瘀血、痰饮为其致病因素。目前国内外研究显示，大部分POI患者的病因仍不明确，导致POI发生的因素错综复杂，关于其具体作用机制还需进一步研究。现对POI中西医发病机制的研究进展进行综述，以期对POI有进一步的了解为对该病的预防与防治提供理论依据。关键词：早发性卵巢功能不全；中西医发病机制；研究进展中图分类号：R711.75文献标志码：A文章编号：1673-842X(2021)01-0204-04AdvancesinthePathogenesisofPrematureOvarianInsufficiencyinChineseandWesternMedicineXUEYanyan1，WANGYirong2（1.LiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shenyang110847，Liaoning，China；2.AffiliatedHospitalofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shenyang110032，Liaoning，China）Abstract：Prematureovarianinsufficiency（POI）referstotheclinicalsyndromeofovarianfunctiondeclinebeforetheageof40，whichmaybeaccompaniedbyaseriesofperimenopausalsymptoms.Theincidencerateisabout1%-3.8%，andithasbeenincreasingyearandgettingyounger，whichhascausedseriousnegativeeffectsonthereproductivehealthandpsychologicalstateofwomen.Fromtheperspectiveofmodernmedicine，itspathogenesisgenerallyinvolvesgeneticfactors，immunefactors，enzymedisordersandiatrogenicfactors.ThetreatmentofthisdiseaseintraditionalChinesemedicineisbasedonkidney，emphasizingthedominantanddecisiveroleofkidneyinfemalereproductionandmenstruation.TraditionalChinesemedicinetreatmentemphasizestheoverallconcept，thattheheart，liver，spleenandkidneyarediseases，Qistagnation，bloodstasis，phlegmdrinkingasitspathogenicfactors.CurrentstudiesathomeandabroadhaveshownthattheetiologyofmostPOIpatientsisstillunclear，andthefactorsleadingtoPOIarecomplex.FurtherresearchisneededonthespecificmechanismofPOI.ThispaperreviewstheprogressofthepathogenesisofPOIintraditionalChineseandWesternmedicineinordertofurtherunderstandPOIandprovidetheoreticalbasisforthepreventionandtreatmentofPOI.Keywords：prematureovarianinsufficiency；pathogenesisofChineseandWesternmedicine；researchprogress早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）既往也被称为卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF），是指女性在40岁之前出现卵巢功能减退，以月经异常（月经稀发或闭经）、促性腺激素水平升高（FSH25U/L）、雌激素水平下降为主要临床表现[1]。除此之外，POI患者还可伴随一系列围绝经期综合征，包括潮热、出汗等血管舒缩症状，焦虑、抑郁、记忆力减退等精神神经症状，以及外阴瘙痒、阴道干涩等泌尿生殖系统问题。同时，雌激素水平的低下还可使骨质疏松、心血管系统疾病等发生率增加[2]。根据流行病学统计，POI的发病率约为1%~3.8%，且近年来发病率逐渐升高并不断趋于年轻化[3]。患者生育能力减退或丧失，提前进入绝经状态，生理状况的变化逐渐给患者带来心理负担，严重影响了女性的生殖健康及生活质量。故而，如何保护卵巢功能，更早的发现卵巢活动衰退的妇女并缓解临床症状，变得至关重要，已成为国内外临床关注的热点之一。1 现代医学对早发性卵巢功能不全病因的认识1.1遗传学因素遗传学异常是导致POI发生的重要因素。陈子江教授团队报道，在955例中国POI患者中，因遗传性因素致病的患者占13.15%[4]。在遗传学因素中，染色体异常和基因水平的异常均可能引起卵子发生障碍，影响卵泡成熟排除。其中以X染色体异常最为多见，包括X染色体缺失、多倍体、易位等。特纳DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2021.01.04720523卷辽宁中医药大学学报（Turner）综合征为典型病例，其核型最多见45，X，是由于卵细胞或精子在减数分裂过程中，性染色体分离发生错误。对于女性来讲，维持卵泡数量必需两条结构正常的X染色体[5]。X染色体长臂（Xq）上的基因位点Xq13.3~q26/q27是两个关键的功能区域，对维持卵巢功能起到决定性作用。X染色体短臂（Xp）近端Xp11.2~p22.1也与之密切相关[6]。脆性X智力低下基因（fragileXmentalretardationgene1，FMR1）位于Xq27.3，当该基因的三核苷酸重复序列（CGG）为55~200拷贝数时为基因前突变，此时被诊断为POI的风险明显增加，可达13%~26%[7]。位于Xp11.2的骨形成蛋白15（BMP15）基因参与颗粒细胞的生长和分化，可能通过与CDF9的协同作用调节抑制素水平，最终影响血FSH水平，引发POI[8]。在睑裂狭小-上睑下垂-赘皮倒转综合征（palpebralfissurenarrow-ptosis-turbinateinversionsyndrome，BPES）中发现的睑裂狭小基因FOXL2是对维持卵巢功能起到重要作用的常染色体基因[9]。除上述以外，位于人体5号常染色体的生长分化因子9基因（GDF-9）、位于人体13号常染色体的叉头框因子-1基因（FOXO1）等也与卵巢功能相关[10]。1.2免疫因素近年来，研究学者们发现卵巢是自身免疫系统攻击的易感器官。在POI患者中，存在自身免疫性卵巢炎的约为5%。其卵巢组织学检查可见特征性表现[11]。5%~30%的POI患者可伴发一些自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、甲状旁腺功能减低、系统性红斑狼疮、Ⅰ型糖尿病等[12]。而在这其中，最多见甲状腺疾病，其次为自身免疫性多腺体综合征[autoimmunepolyglandularsyndrome，APS，阿迪森病（Addison's病）合并内分泌系统功能障碍][13]。在免疫性POI中约60%~80%都与抗肾上腺皮质抗体相关[14]。陈子江教授团队发现该抗体在中国POI患者中阳性率达19.2%[4]。大部分POI患者体内都存在自身免疫性抗体，如抗卵巢抗体、抗透明带抗体、抗颗粒细胞膜抗体等，这些抗体与卵巢相关抗原结合，通过补体的协作，可以产生细胞毒作用，加速卵泡闭锁，影响卵巢功能[15]。此外，抗类固醇细胞抗体（SCAs）能间接结合类固醇激素合成途径中的酶，从而影响卵巢内分泌[16]。外周血T细胞亚群失衡可使POI患者出现机体内免疫异常。此时CD4+T细胞偏低，而CD8+T细胞增多，CD4+T/CD8+T细胞明显下降[17]。活化状态的T细胞调节改变引起细胞介导的自身免疫反应是POI的基础。CD3+HLA-DR参与调节了POI患者的性激素水平及卵巢存储功能[18]。细胞因子如白细胞介素1（IL-1）、IL-6、转化生长因子α（TGF-α）、γ干扰素（IFN-γ）等，全程参与卵泡的发育至闭锁[19]。当人体免疫系统出现异常时，CD4+T细胞分泌的干扰素γ（IFN-γ）增加，通过激活一系列细胞因子，诱发自身免疫应答，使卵泡颗粒细胞凋亡，加速卵巢闭锁[20]。1.3先天性酶缺乏酶的代谢障碍与POI有关。在大多数POI患者中，由于体内缺乏乳糖代谢的关键酶——半乳糖-1-磷酸尿嘧啶转移酶（galactose-1-phosphateuraciltransferaseenzyme，GALT），从而导致高半乳糖血症发生。相关研究显示，如果患者体内始终处于较高的半乳糖水平，则会对患者的卵母细胞造成直接影响，并且患者体内异常代谢产物也会直接损伤患者的卵巢实质，极易引起卵泡过早衰竭[21]。性腺甾体激素合成的限速酶CYP17同时具有17α-羟化酶和17，20-裂解酶的活性，17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺陷症的患者临床可表现为高促性腺激素性闭经，此类患者缺少优势卵泡，生育能力低下[22]。1.4医源性因素盆腔手术及术后放化疗都对POI的发生有严重影响。卵巢对放射线极其敏感：0.6~1.5Gy的照射剂量会对40岁以上的女性卵巢功能造成一定影响；1.5~8.0Gy的照射剂量可导致15~40岁的女性中POI发生率达到50%~70%；8.0Gy以上的照射剂量则几乎会对所有年龄段女性的卵巢功能造成不可逆转的损害。而相对其它部位而言，当照射部位在盆腔时对卵巢的损伤更明显[23]。抗肿瘤药物如环磷酸胺、氮芥等烷化剂，具有明显的性腺毒性，极易损伤卵巢，使卵泡过度发育，加快卵巢功能衰竭[24]。2 祖国医学对早发性卵巢功能不全病因的认识中医古籍中没有“卵巢”这一解剖名词，清代以前的医家文献将卵巢的定位和功能统统归于“胞宫”及“胞脉”。中医学虽无“早发性卵巢功能不全”的病名，但根据POI患者的临床表现及体征，可将其归于“月经过少”“闭经”“经水早断”“年未老经水断”“血枯”“血隔”“不孕”“妇人脏燥”等范畴。2.1肾虚为本肾为先天之本，主蛰，封藏之本，精之处也[25]。《傅青主女科》谓:“经水出诸肾。”《素问·上古天真论篇》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长，