抗活化的蛋白C症

抗活化的蛋白C症大头医生编辑整理英文名称anti-activatedproteinCdisease别名APC抵抗类别血液科/出血和血栓性疾病/遗传性抗凝血因子缺乏ICD号D68.3概述活化的蛋白C(APC)通过灭活因子Ⅴa和Ⅷa而起抗凝作用。在进行APTT、试验时若加入APC，由于APC使因子Ⅴa和Ⅷa灭活，APTT出现延长。如果加入APC后APTT不延长或延长的程度减轻，称为抗活化的蛋白C症(APCD)，也有人称为APC抵抗。它与静脉血栓形成密切相关。流行病学首发年龄为18～53岁，平均28岁。患者可有静脉血栓性疾病家族史。正常高加索人群中APC-R的发生率高达15%，其中80%～90%为因子ⅤLeiden变异。在静脉血栓性疾病中，因子ⅤLeiden变异的发生率达40%～60%，明显高于蛋白C、蛋白S及抗凝血酶等抗凝蛋白缺陷所致的血栓病。但在中国人群中，APCD的发生率较低，约为5%，且极少由因子ⅤLeiden变异所致，内地、香港和台湾仅有数例报道。病因APCD中的因子ⅤLeiden变异呈常染色体显性遗传，发病机制APC-R的发生及其机制存在种族和地区的差异，除因子ⅤLeiden变异外，可能还有因子Ⅴ其他基因位点突变或因子Ⅷ基因突变以及获得性因素等不同机制。通过深入研究发现，APCD有先天性和获得性之分，前者多为凝血因子的遗传性缺陷所致，最常见的为因子ⅤLeiden变异。在正常情况下，APC在Arg506处裂解因子Ⅴa，使后者失去促凝活性。因子ⅤLeiden变异是指因子Ⅴ基因1691位核苷酸发生错义突变(G→A)，致使因子Ⅴ分子第506位氨基酸由Arg变为Gln，从而不受APC的裂解。发病机制突变形成的因子Ⅴ仍具有正常的促凝活性，又能抗拒APC的裂解作用，致使机体处于高凝状态。其他遗传性缺陷还有因子Ⅴ306位点突变、因子Ⅷ变异等。获得性APCD常见于抗磷脂抗抗体阳性的患者。临床表现主要表现为深静脉血栓形形形成。实验室检查①APC-APTT试验；②发色底物法；③DNA分析，采用最多的是APC-APTT试验。它包括两份APTT试验，一份标本中加入APC；另一份中不加APC。结果以APC敏感比值(APC-SR)表示：APC－SR＝(不加APC的APTT)/(加APC的APTT)正常情况下，APC－SR≥2。也可将患者APC-SR除以正常人APC-SR，求得校正的APC-SR，即n-APC-SR。正常情况下，n-APC-SR＞0.84，＜0.84可诊断为APC抵抵抗。对于因子ⅤLeiden变异，其杂合子患者的n-APC-SR在0.45～0.70，纯合子患者＜0.45。实验室检查但APC抵抵抗是否由FⅤLeiden所致，只有通过基因分析才能确定。发色底物法是基于APC可灭活因子FⅧa从而限制FⅩa形成的原理，通过检测FⅩa水解酚胺的活力，间接反应APC抵抵抗。此方法测得的APC-SR与APC-APTT、试验结果基本一致。DNA分析是运用PCR技术和核苷酸序列分析来确定因子Ⅴ的基因突变，并判断患者为杂合子或纯合子状态。其他辅助检查根据病情、临床表现、症状、体征选择做B超、CT、X线、心电图、生化、血尿便等检查。诊断1.诊断标准和依据张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》一书中拟定的国内诊断标准。(1)有静脉血栓形形形成或无症状。(2)抗活化蛋白C敏感比值(APC-SR)＜2或校正的抗活化蛋白C敏感比值(n-APC-SR)＜0.84。2.国外诊断标准(1)有静脉血栓形形形成或无症状。(2)常染色体显性方式遗传。(3)有纯合子和杂合子：纯合子的n-APC-SR值＜0.4，杂合子的n-APC-SR在0.4～0.7。(4)因子Ⅴ基因分析大多有FⅤLeiden。诊断3.诊断评析(1)虽然APCD与静脉血栓密切相关，但并非APCD者必定发生血栓。欧美国家的调查表明在正常高加索人群中APCD的发生率可高达15%，但有相当一部分患者可终身无血栓发作史。APCD患者在妊娠、手术、口服避孕药时和伴有其他抗凝因子缺乏，如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺乏等危险因素时，血栓形成的危险性会明显增加。因此，对于有血栓发作的APCD患者，应注意除外合并蛋白C、蛋白S和抗凝血酶的先天性或获得性缺乏，并除外其他血栓高危因素，包括是否有抗磷脂抗抗体阳性。诊断(2)虽然APCD多呈常染色体显性遗传，但基于上述理由，家族其他成员可能不出现血栓发作。所以，家族史对诊断的帮助不大。(3)虽然诊断标准中给出了APC-SR和n-APC-SR的参考值，但采用不同来源的试剂得到的结果有所不同。因此，各试验室应建立自己的正常参考值。(4)除试剂外，APC-APTT、试验还受其他因素的影响，如蛋白S和因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ水平降低，口服华法林治疗、抗磷脂抗抗体等均可影响之。因此，许多APC-R杂合子被遗漏或误诊。诊断因此，有人采用改良试验，即用缺因子Ⅴ血浆稀释被测血浆，可有效纠正其他抗凝因子缺乏或抗凝药物的影响，其特异性及敏感性大大提高，尤其是对于因子ⅤLeiden变异所致的APC-R，特异性可达98.8%，敏感性几乎为100%。另外，发色底物法的主要优点也在于它不受抗凝药或其他凝血因子影响，如与APC-APTT、试验合用，有利于提高诊断率。抗磷脂抗抗体包括狼疮样抗凝物及抗心磷脂抗抗体可干扰APC-APTT、试验，造成APC-SR偏低。使用血小板提取液可排除抗磷脂抗抗体的影响。诊断(5)送检标本的处理十分重要。APC-SR是计算患者与正常人的测定结果的比值，因此，如果患者的待测血浆经过冷冻保存，正常对照血浆也应经过相应的冷冻。另外，冻融后的血小板可对试验产生影响，使APC-SR明显降低，故在分离标本时应尽量除去血浆中的血小板。鉴别诊断主要需除外合并蛋白C、蛋白S和抗凝血酶的先天性或获得性缺乏，以及其他获得性因素，如存在抗磷脂抗抗体。治疗1.肝素治疗出现深静脉血栓时,可选用肝素。2.华法林治疗主要预防复发。预后血栓形成后经治疗症状可缓解。预防可服用华法林预防。