出血倾向患者血液透析抗凝方法选择研究进展

出血倾向患者血液透析抗凝方法选择研究进展出血倾向患者血液透析抗凝方法选择研究进展出血倾向患者血液透析抗凝方法选择研究进展吴燕平，李月红，周旻（天津市中西医结合南开医院肾内科，天津300000）［关键词］抗凝治疗；血液透析抗凝治疗是提高血液透析生物相容性，保证血液透析顺利进行的重要环节。肾功能衰竭患者多有血小板黏附和聚集功能障碍，部分患者凝血因子减少、贫血及血管因素等均致患者有不同程度出血倾向。对于一些合并出血(如上消化道出血、脑出血、牙龈出血、咯血、皮肤黏膜出血等)及围术期、月经期的患者应选择一些行之有效的抗凝方法。笔者就出血倾向患者血液透析抗凝方法选择综述如下。1出血风险及凝血状态评估11出血风险评估：根据Swartz等［1］分级：极高危为透析间期有活动性出血；高危为活动性出血停止不到3d，透析前3d做过外科手术或经中心静脉临时插管等急性血液透析；中危为活动性出血停止3～7d，外科手术创伤3～7d；低危为活动性出血或外科手术创伤超过7d。12体外循环和体内凝血状态评估：检测血液净化管路动脉端血液凝血指标可以反映体内的凝血活性，检测静脉端血液凝血指标可反映滤器凝血活性。应常规检查血小板数量、血浆抗凝血酶Ⅲ活性、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量以及评估脂代谢和骨代谢的异常程度。有条件的单位推荐实施血小板功能、血浆前凝血酶片段1+2、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物和纤维蛋白肽A的检测［2］。2抗凝剂类型理想的抗凝剂应具备：①确切的抗凝作用；②不影响血小板功能；③较短的半衰期，血液净化结束后能被迅速代谢而失活；④对脂质代谢无影响；⑤来源充足、价格低廉。目前尚没有理想的抗凝剂。目前的抗凝剂包括：①增强凝血抑制因子活性药物：肝素(钠或钙)、低分子肝素(依诺肝素、替地肝素、法拉西肝素)以及类肝素(藻酸三酯、戊聚糖多硫酸酯)；②抑制凝血因子活性药物：合成的蛋白酶抑制剂(甲磺酸奈莫司他)、抗凝血酶药(阿加曲班和水蛭素)；③钙离子鳌合剂(枸橼酸钠)；④抗血小板药物：腺苷酸环化酶兴奋药(前列环素)、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(噻氯匹啶)、磷酸二脂酶抑制剂(双嘧达莫)、环氧化酶抑制剂(阿司匹林)等；⑤凝血抑制因子制剂：抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、血栓调节蛋白、肝素辅助因子Ⅱ、组织因子途径抑制因子制剂；⑥抑制凝血因子合成药物：香豆素类(华法林、双香豆素、茚二酮类、双苯茚二酮）。临床上主要应用的是肝素类制剂、抑制凝血因子活性药物和钙离子鳌合剂。3出血倾向患者血液透析抗凝方法31无抗凝剂血液透析：无抗凝血液透析已广泛应用，在透析前用2000ml生理盐水或肝素化生理盐水冲洗透析器和管道［3］，使用时弃去肝素化盐水。透析中冲洗液配制：复方氯化钠溶液3000ml+5%葡萄糖1000ml+5%NaHCO3250ml，或可用血滤商品置换液。血流量250～300ml/min以上。在透析过程中将100～150ml/15min洗液输入透析器前动脉端，同时夹住管路的动脉近端。完成本技术需注意：①血流量应≥250～300ml/min且无低血压；②透析器能承受300mmHg(1mmHg=0133kPa)以上跨膜压，或用高通量透析器，若达450～750mmHg的跨膜压，每次脱水可达2～4kg；③透析护理需仔细；④不在透析器前输入血液和肠外营养液，因其易形成血栓［4］。32鱼精蛋白中和肝素抗凝法：鱼精蛋白中和肝素抗凝法又称体外肝素化法。操作方法：透析前常规用生理盐水2000ml预冲透析器，用250ml肝素生理盐水(内含肝素15mg)闭路循环15min，开始透析时不给肝素首剂量，肝素动脉端输注肝素，每小时肝素量(mg)=0003×QB×60(QB为血泵的每分钟血流量)，鱼精蛋白静脉端输入，肝素与鱼精蛋白的比例为1∶1，透析结束后常规注射鱼精蛋白10～15mg，必要时4h后重复1次［5］。本方法操作复杂，鱼精蛋白用量不易预测，鱼精蛋白还可引起心律失常、血压下降、急性肺动脉高压等严重不良反应，现已少用。33低分子肝素抗凝法：1985年国外学者成功地把低分子肝素(LMWH)用于血液透析，证明其有良好的抗凝作用，可减少出血倾向，LMWH是选择性作用于FⅩa，而对FⅡa作用弱，对APTT影响小，与普通肝素相比，其与富组氨酸的糖蛋白(HRGP)、血小板第Ⅳ因子(PF4)、抗血管性血友病因子(VWF)等蛋白亲和力低，生物利用度高，对血小板作用影响小。目前临床应用的LMWH剂量均在4000～6000IU，其保留抗栓作用而抗凝作用较弱，呈现明显的抗栓/抗凝作用分离现象，因此可用于中危、高危出血倾向的患者。用药方案:透析时间≤4h，如红细胞比容(HCT)＜30%，则剂量为60IU/kg；如HCT≥30%，则剂量为80IU/kg；透析前一次静脉注射，无需追加剂量。透析时间＞5h，则上述总剂量的2/3透析前使用，1/3剂量在透析25h后应用。不良反应：不能完全避免出血并发症，此时使用鱼精蛋白中和低分子肝素时需注意，鱼精蛋白仅能中和具有16～18个糖链以上的肝素，仅能拮抗低分子肝素制剂中的大分子肝素的抗凝血酶作用，而不能拮抗低分子肝素的抗凝血因子X活性作用。所以鱼精蛋白不能按1∶1的剂量中和低分子肝素制剂。LMWH也可引起血小板减少症（HIT），偶见变态反应的发生［6］。34枸橼酸盐抗凝法：枸橼酸盐抗凝(RCA)原理是血液透析时在动脉管路中注入枸橼酸盐，结合血中的钙离子生成难以解离的可溶性复合物枸橼酸钙，致使血中的钙离子减少，阻止凝血酶原转化为凝血酶，从而达到抗凝作用。抗凝剂为4%的枸橼酸三钠溶液或枸橼酸葡萄糖A溶液(ACD-A)，最好用无钙透析液，再在反流的血中输入稀释的钙离子溶液，以保证钙离子平衡。枸橼酸三钠注入速度根据血流量、透析器面积、脱水量尤其是透析液钙浓度而定。如血流量250～300ml/min，脱水3kg，透析器面积14～20m2，透析液钙175mmol/L，需注入枸橼酸三钠48～60mmol/h。如透析液钙为零则注入40mmol/L，此时需注射10%氯化钙110mmol/h，如枸橼酸盐注入过多可引起低钙血症、高钠血症、低钾血症、代谢性碱中毒［7］，若注入速度≥120mmol/h，血浆浓度2～4mmol/L时，可发生枸橼酸盐过量。一旦出现四肢发麻、肌肉抽搐等低钙表现，应调小枸橼酸钠或加快钙剂输注速度。本法体外循环中离子钙大约降03mmol，这足以阻断凝血路径(正常为11～13mmol)。当体外循环血回流与中心静脉血混合时，离子钙浓度则恢复，抗凝效果立刻消失，对全身的凝血稳定无影响，无心律失常等严重不良反应的发生，与文献报道一致［8，9］。枸橼酸盐清除率约为尿素清除率的69%。进入体内后参与三羧酸循环代谢产生碳酸氢根，可纠正代谢性酸中毒，且不激活血小板，不影响其他凝血因子。该法可作为大多数有出血风险或肝素诱导血小板减少患者的选择［4］。桂保松等［10］将枸橼酸钠作为碱基配制成新型枸橼酸盐浓缩抗凝血液透析液，进一步简化了RCA技术，研究新型枸橼酸盐抗凝血液透析液在高危出血肾衰患者血液透析中的溶质清除效果与低分子肝素抗凝组相似，满足体外局部抗凝要求，可提高溶质清除效果。35阿加曲班抗凝法：阿加曲班为人工合成的高度选择性凝血酶抑制剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性部位结合，不仅对循环中凝血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均具有抑制作用，因此，具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用。在美国，阿加曲班在肝素诱导的HIT中用于预防血栓形成。本药对凝血酶的抑制具有高度选择性，对凝血因子X和纤溶酶的抑制作用很小，不引起出血时间的延长；主要在肝脏代谢，250%从肾脏排出，但肾脏功能不全不影响其代谢，半衰期为20min左右。抗凝作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ，适用于先天性或后天性抗凝血酶Ⅲ缺乏的血液透析患者；也适用于应用肝素诱发HIT的血液透析患者。因半衰期较短选择合适剂量由血液净化管路动脉端输入，可以达到单纯体外抗凝的效果，但需要更精细调整剂量。一般而言对于合并出血性疾病或明显出血倾向的患者，阿加曲班首剂量01mg/kg，追加剂量005mg/(kg·h)，基本上是安全和有效的。阿加曲班监测指标为APTT，其血中浓度与APTT呈直线关系；主要不良反应是大剂量应用有出血的可能。阿加曲班没有拮抗剂，其毒性只能用输入新鲜冷冻血浆逆转。如果肝功能障碍则要严密监测。阿加曲班也可在CRRT中使用［2］。36萘莫司他抗凝法：萘莫司他是最早合成于日本的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可阻断血液凝固多个环节，也抑制补体激活。生物半衰期是8min，首先用萘莫司他50mg溶于500ml生理盐水输入体外循环，速度为05mg/(kg·h)。萘莫司他的局部抗凝作用可使循环的使用寿命延长。107例高危出血患者研究显示：与肝素相比，凝血时间没有延长，37%出血加重，92%透析中出血发生率未上升。在日本常作为HD和CRRT的抗凝剂［4］。37重组水蛭素抗凝法：重组水蛭素是水蛭素的重组形式，早在1928年肝素问世前，就发现其提炼物可用于实验性血液循环中。与阿加曲班相似，在Ⅱ型HIT中的治疗价值尤其值得关注。重组水蛭素是一种特异的凝血酶抑制剂，它能与血浆中游离的纤维蛋白结合的凝血酶结合，以防止血栓形成。Vanholde等开展了随机临床试验，对20例慢性肾衰竭患者在血液透析过程中使用重组水蛭素行抗凝治疗，剂量梯度为002mg/kg、004mg/kg、006mg/kg和008mg/kg，直接注入透析的动脉血通路中。结果仅在低剂量组中有1例患者出现凝血现象，其余组均未见出血［11，12］。40%的患者会产生抗重组水蛭素的抗体，延长其在循环中的存在。抗凝效果可用APTT监测。要逆转其抗凝作用较难，最好是输入新鲜冰冻血浆。38抑肽酶抗凝法：抑肽酶是一种广谱的蛋白酶抑制剂，能抑制纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原的激活因子，阻止纤维蛋白溶酶原的活化。高荷玲等［13］对1例尿毒症伴血尿、血便的结肠癌根治术患者在每次HD开放血流后即予生理盐水100ml+抑肽酶1112U(4支)静脉输注，患者顺利度过了2个多月的高危出血期。39类肝素抗凝法：类肝素是由3种低分子的非肝素葡萄胺聚糖组成的混合物：硫酸乙酰肝素(84%)、硫酸皮肤素(12%)和硫酸软骨素(4%)。机制是刺激肝素辅因子Ⅱ而抑制凝血酶活性，不引起血小板活化，在HIT时可用透析和CRRT，但在美国已被叫停，其他地方也得到限制。硫酸皮肤素为一单独的抗凝因素。舒洛地希，由硫酸皮肤素和低分子肝素组成的类肝素混合物，也作为一种透析抗凝剂；解聚的海参甘油氨基聚糖(DHG)将进入透析床试验阶段［4］。310吸附法及特殊材料膜透析器的应用：血仿膜肝素吸附法是利用正负电荷相吸的原理，使膜内带正电荷的二乙氨基乙基簇接触带负电荷的肝素溶液时，在血仿膜透析器内膜面形成有抗凝作用的肝素界面，达到局部良好的抗凝血效果［14］。将某些具有抗凝作用的物质固化在透析膜材料上可抑制血液凝固，提高生物相容性，减少肝素用量，并可行无肝素化透析。聚乙烯-乙烯醇共聚物(Eval)膜是由乙烯和醋酸乙烯共聚，而后通过酯交换脱醋酸而制得。肝素聚合在聚丙烯腈-聚乙烯亚胺膜上显示了良好的效果，并可减少透析期间的过敏反应［15］。4小结在我国血液透析抗凝治疗方案多为经验性，缺乏标准化治疗方案。普通肝素是目前临床上血液透析中最常用的抗凝剂，由于其有出血倾向、血小板减少、脂质代谢异常［16，17］等不良反应，限制了对有高危出血倾向患者的应用。以上介绍的这些方法在有出血倾向患者的血液透析抗凝中各有其临床应用价值，但也有一定的局限性和并发症。目前临床应用较广泛的是生理盐水冲洗法，但其凝血堵管的几率仍然较高，溶质清除效果略差，许多国外研究表明，此时患者的凝血活化过程仍然存在，因此因凝血活化诱发的炎症反应和透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病的危险仍然存在，这需要临床医生给予足够的重视。体外肝素化法，实施起来较麻烦，且有反跳及不良反应较大的缺点。低分子肝素本身不具备抗凝作用，是通过作为辅助因子增强抗凝血酶Ⅲ的作用而发挥抗凝作用。因此，对于原发性或