纳米药物与制剂课件

教材与参考书:1.纳米生物医药材料李玉宝主编，化学工业出版社，2004年2.药物新剂型与新技术陆彬主编，人民卫生出版社，2005年纳米药物与制剂第一章新型制剂技术与药物纳米化简介21世纪最有前途的科研领域信息技术生物技术纳米技术未来经济三大支柱1.1纳米技术(nanotechnology)纳米技术:人类按照自己的意愿直接操纵原子、分子，使其按一定的方式排布从而制造具有特定功能的新物质的技术。纳米粒子（Nanoparticle）：也叫超微颗粒，1～100nm粒子或微小结构，处于原子簇和宏观物体交界的过渡区域。原子分子宏观物体纳米粒子1nm=?m0.1-1.0nm1-100nm1mm基本内涵：以纳米颗粒以及它们组成的纳米丝、管、囊为基本单元在一维、二维和三维空间组装排列或具有纳米结构的体系性质：表面效应、小尺寸效应优势：具有独特性质–硬度高–可塑性强–高导电率和扩散性–高比热和热膨胀–高磁化率–催化性–光学性随着纳米技术在医药领域的应用：临床诊断、纳米药物载体、保健品等，诞生了新兴交叉学科—纳米医（药）学纳米药物：纳米复合材料或纳米组装体系1.2纳米药学的产生与发展纳米药物载体图片1.3药物纳米化的主要优势：药物增溶：减小粒径、控制粒径分布等可提高药物的溶解性，使药物易于吸收可靶向释放（被动靶向分布）可控释放（尺寸大小）易于透皮吸收、易于穿过血脑屏障等美国、日本、德国---21世纪科研重点发展项目。美国近80％纳米技术专利—与医药有关美国FDA已批准几种抗癌纳米药物制剂进入市场如：阿酶素纳米脂质体制剂于2000年进入市场。纳米载药系统—研究热点（已有20年）国内：“广谱速效纳米抗菌颗粒”创伤贴、溃疡贴、烧烫伤敷料—进入规模化生产“纳米中药”技术已申请专利纳米技术—医学领域广泛的应用前景①纳米载体尺寸小，可进入毛细血管，胞饮方式吸收②纳米药物比表面高——药物增溶③延长药物半衰期④解决口服易水解药物的给药途径1.4纳米载药系统特点:⑤制备成靶向定位系统主动靶向：通过载体表面进行修饰，如图：被动靶向：根据粒子尺寸大小在身体内的不同分布颗粒粒径在体内的导向小于50um能穿过肝脏内皮或通过淋巴传导到脾和骨髓，也可达到肿瘤组织，最终到达肝0.1um～0.2um可被网状内皮系统巨噬细胞从血液中吸收，可通过静脉、动脉或腹腔注射1um是白细胞最易吞噬物质的尺寸2um～12um可被毛细管网摄取，从静脉注射7um～12um可被肺摄取，从静脉注射或气雾剂吸入大于12um阻滞在毛细管末端或停留在肝、胃及带有肿瘤的器官中⑥消除生物屏障对药物作用限制如：血脑屏障、血眼屏障、细胞生物膜屏障用聚山梨酯80对纳米粒进行表面修饰,能突破血脑屏障，显著提高脑内药物浓度和疗效。①较高的载药量＞30％②较高的包封率＞80％1.5理想的纳米药物应该具备：(%)100%(-1)DC纳米粒中药物的量公式1干燥纳米粒的量(%)100%(-2)EE纳米粒中药物的量公式1最初投入的药量③制备和纯化方法简便，易于扩大生产④载体材料可生物降解，低毒或无毒⑤适当的粒径与粒形⑥较长的体内循环时间思考题1、纳米粒与原子或分子的关系？2、试推测一下载药量、包封率与药物投入量的关系？3、某种纳米药物载体1.5g，当投药量为80mg时，测得纳米载体中的药物含量为65mg，求载药量和包封率是多少？当投药量增加为100mg时，载药量和包封率是否都会提高？第二章纳米药物的分类药剂学纳米粒：纳米药物纳米载体药物：溶解或分散有药物的各种纳米粒，如脂质体，聚合物胶束纳米颗粒药物：直接由原料药加工成的纳米粒1－1000nm2.1简单纳米药物—裸纳米粒子适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶向性。2.2纳米囊和纳米球—纳米粒粒径＜100nm的聚合物胶体给药系统胶体特点？根据药物的性质和制备方法可分为:载体：PLA，PLGA，Chitosan，Gelatin等，包载亲水性或疏水性药物。适于静脉、肌肉、皮下注射缓控释作用，以及非降解性材料制备的口服给药。Solventevaporationgrinding2.3聚合物胶束（Micelle)嵌段或接枝聚合物（亲水性—疏水性）自组装形成纳米胶束，增溶和包裹药物。如：PLA-PEG，以及壳聚糖衍生物等聚合物胶束。特点：适合携带不同性质药物Micelles（胶束）临界胶束浓度(CriticalMicelleConcentrationCMC):表面活性剂分子缔合形成胶束时的最低浓度，称为临界胶束浓度，亦称胶团。表面活性剂分子：一端亲水，一端亲油（疏水）；谓之双亲性（amphiphilic)。胶束：水溶液体系反胶束：非水溶液体系各种胶束形态：临界胶束浓度下的物理性质变化胶束增溶机理：聚合物胶束药物载体系统的制备方法2.4纳米脂质体（liposome）脂质体（liposome）：脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊结构。粒径～100nm，由磷脂及附加剂制备亲脂部分：脂肪酸基亲水部分：含羟基的含氮化合物，如：胆碱、乙醇胺等PEG表面修饰：延长循环，立体稳定。特点：适于静脉注射，口服及透皮给药途径水溶性药物脂溶性药物磷脂双分子层载药特点:SLN：由多种类脂材料（脂肪酸、脂肪醇及磷脂等）形成的固体颗粒，又称类脂纳米粒。成分：脂类（熔点高，常温固态）乳化剂及共乳化剂水2.5固体脂质纳米粒（SolidLipidNanoparticles,SLN）制备方法：高速热匀浆法；高压冷匀浆法溶剂乳化/蒸发法；微乳稀释法优点：1）性质稳定，制备简单，可进行大规模化生产，具有一定缓释作用。2）适于难溶性药物：如阿霉素和环孢霉素的包裹。3）可静脉注射或局部给药，靶向定位，控释作用。缺点：1）载药量低，贮存不稳定，如：凝胶化、粒径增大、药物泄漏等2）存在多种胶体结构3）呈现爆发释放模式由智能材料（smart）载体和药物组成，通过对温度、pH值以及光、电、磁等的改变来控制材料的性质发生变化，进而控制药物的释放。2.6智能化纳米药物传输系统PH控制温度控制磁性控制光控制智能控制载体系统：思考题1）控制释放药物系统与传统药物释放系统相比具有哪些优势？2）对于纳米药物载体来说，选择临界胶束浓度高的还是低的好，为什么？3）pH控制药物释放的原理是什么？温度控制药物释放的原理是什么？试举例说明。简单纳米药物—裸纳米粒子适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶向性。纳米囊、纳米球、纳米胶束—纳米粒粒径＜100nm的聚合物胶体给药系统根据药物的性质和制备方法可分为:第三章纳米药物的制备方法3.1纳米药物制备图示：原料药物载体材料附加剂修饰剂：（抗体、配体等）制备纳米胶囊纳米球纳米胶束纳米粒3.2纳米药物结构形式：图3-1两种纳米药物结构形式3.3纳米（微粒）药物的制备方法：3.3.1粉碎法（基体式微粒药物）优点：方法简单，粒径范围较大，可大批量生产缺点：形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级药物颗粒困难。3.3.2喷雾干燥法：药物、赋型剂或助剂喷雾/快速干燥药物微粒影响因素：物料组成、喷雾速度、干燥时的温度，干燥空气流量3.3.3冷却造粒法：优点：药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄，无溶剂污染，但应用范围窄固态药物加热/液化喷雾/冷却固态药物微粒TmTd3.3.4高分子包囊法：----贮存式纳米微粒药物的主要制备方法流化床法凝聚法乳液及溶剂抽提蒸发法乳液聚合法界面聚合法凝聚相分离法（天然高分子法）（1）流化床法（1949年发明）药粉高分子溶液高速气流悬浮喷出干燥纳米药物颗粒流化床示意图影响因素：气流流量和分布，喷液速度、温度用途较广，但缺点是药粉粒径100um时,比较难操作。制备的药物微粒包囊通常100um（2）凝聚法（沉淀法）高分子药物溶液电荷变化pH控制加入盐类非溶剂搅拌凝聚沉淀分离干燥纳米药物微粒（3）乳液及溶剂抽提-蒸发法（始于60年代）纳米乳（nanoemulsion）：粒径为10－100nm胶体分散系统亚微乳（submicroemulsion）：粒径为100－1000nm，呈浑浊或乳状微乳（microemulsion):常用制备方法：乳液方法---W/O，O/W复（双）乳液方法---W/O/W，O/W/O常用乳化剂：聚乙烯醇、明胶、司班、吐温等溶剂除去方法：抽提法---溶剂扩散快，表面呈多孔性包囊蒸发法---扩散慢，呈光滑表面包囊特点：有两层或多层液体乳膜结构，可有效控制药物的扩散速率，起到缓释或控释作用可作为蛋白、多肽药物载体，避免胃肠液破坏良好的靶向给药系统（定向分布、与癌细胞有较强的亲和力复（双）乳：multipleemulsion也称二级乳，是由初乳（一级乳）进一步乳化而成的复合型乳剂图3-2高分子药物微包囊双乳液（W/O/W）制备方法示意图1.—药物水溶液2.—高分子有机溶液3.—油包水乳液4.—稳定剂水溶液5.—水包油包水乳液6.—水复（双）乳液（W/O/W）制备方法：举例：曲安西龙醋酸酯+水聚乳酸，PVA，氯仿溶液中油包水乳液0.5％明胶水溶液中W/O/W复相乳液15℃搅拌蒸发40℃蒸发45min，分离、洗涤、干燥500nm纳米胶囊分散超声波分散（肾上腺皮脂激素）（4）乳液聚合法分散介质：水或有机相，重量60％～70％单体：乳液分散相，重量30％～40％乳化剂：重量0.2％～5％（普通乳）；20－30％（纳米乳）常用乳化剂：硬脂酸盐—阳离子表面活性剂十二烷基酚醚聚氧乙烯硬脂酸失水山梨酸醇酯硫酸酯盐、磺酸盐、磷酸酯盐－阴离子表面活性剂非离子型表面活性剂聚合反应引发剂：重量0.1％～1％过氧化物型—自由基引发剂氧化还原型引发剂4-12自组装微胶粒的乳化聚合过程示意图W/O乳化聚合4-13W/O乳化聚合过程示意图油相表面活性剂保护的单体水滴引发剂搅拌片①O/W乳化聚合甲基丙烯酸甲酯（单体）药物引发剂（过二硫酸钾）如：氰基丙烯酸酯（单体）pH＜3.5自聚纳米药物胶体（丁达尔现象）加热引发聚合(a)(b)纳米药物胶囊引发剂：少量OH—(c)其它：聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶磷酸盐缓冲溶液/乳化剂②W/O如：丙烯腈或醋酸乙烯酯+药物有机相中（环己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等）纳米药物胶囊注：有机溶剂、残存单体、毒性较大、实际应用不大分散到引发聚合（5）界面聚合法3-3界面聚合过程示意图①界面缩聚L—赖氨酸+血红蛋白+碳酸钠水溶液毛细管针头注射器中Na,Nb—L—对苯二甲酰氯+环己烷+氯仿+四乙基氯化铵380nmNa,Nb—L—对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊850V电压0.012ml/min界面缩聚②自聚反应0.5ml氰基丙烯酸酯+药物4ml矿物油+50ml乙醇毛细管针头注射器中0.5％磷脂类表面活性剂pH=6水溶解中（POLOXAMEX/08）200～300nm纳米药胶囊+缓慢注射搅拌下③界面沉聚聚乳酸+药物+苯甲酸苯酯+丙酮毛细管针头注射器中磷脂类非离子表面活性剂水溶液230nm纳米药物胶囊缓慢注射（6）凝聚相分离法（天然高分子法）天然高分子化合物（酪蛋白、明胶及多糖等）在一定条件下（温度、盐析、非溶剂等）凝聚形成微胶囊或纳米胶囊举例：抗癌药物（巯嘌呤）磁性颗粒酪蛋白水溶液（200mg/ml）油相吐温表面活性剂稳定的乳液W/O石蜡油浴100～180℃10min酪蛋白变性凝固硬化抗癌、磁性纳米胶囊超声波W/O=1/40～80乳化剂的选择一、常用乳化剂（1）天然乳化剂：阿拉伯胶、明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇特点：乳化能力不强，但易形成高分子膜而使乳滴稳定；无毒、价廉存在批次差异，易发生微生物污染（2）合成乳化剂：离子型：阳离子型：硬脂酸盐阴离子型：硫酸酯盐、磺酸盐、磷酸酯盐非离子型：脂肪酸山梨坦（span,亲由性）聚山梨酯（tween，亲水性）如：span80及tween80已用于制备胰岛素复乳和氟尿嘧啶复乳（3）混合乳化剂为调整HLB值，常用混合乳化剂HLB值：hydrophile-lipophilebalance，在药剂学中是指，表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油和水的综合亲和力。根据经