药-化-论-文

1药化论文抗心律失常药的研究进展学生姓名：吴彬学号：14101700584班级：10级化学班序号：10号学院：化学化工学院1摘要最近几年，心律失常因其较高的发病率和死亡率，越来越多地受到人们的重视。目前，抗心律失常药物在转复心律失常方面显得有些力不从心。虽然多数心律失常不能用抗心律失常药物治愈，但是抗心律失常药物（antiarrhythmicdrug,AAD）治疗仍有着不可替代的作用。世界心律失常发病率极高，研制疗效好，副作用低的抗心律失常药物迫在眉睫。本文分类了介绍各类抗心律失常药物的药理作用和药效学，综述了近年来各类抗心律失常药物的发展局限，以及其新的研究进展。关键词：心律失常抗心律失常药物1AbstractCardiacarrhythmiainrecentyears,becauseofitshighmorbidityandmortality,isbeingmoreandmorepeople'sattention.Currently,anti-arrhythmicdrugsonconvertingarrhythmiahassomewhatoutofpuff.Althoughmostarrhythmiacannotuseanti-arrhythmicdrugstocure,butanti-arrhythmicdrugs(antiarrhythmicdrug,AAD)treatmentstillhasanirreplaceablerole.Thehighincidenceofarrhythmia,goodcurativeeffect,sideeffectsoflowanti-arrhythmicdrugsisimminent.Classificationwasintroducedinthispaperallkindsofpharmacologicalactionandpharmacodynamicsofanti-arrhythmicdrugs,allkindsofanti-arrhythmicdrugsinrecentyearswerereviewedthedevelopmentoflimitation,anditsdevelopmentdirection.Keywords:arrhythmiaanti-arrhythmicdrugs11概述1.1心律失常及其发病机制在心血管系统疾病中，心律失常是最为严重的病症之一。心律失常的危害在于它不但可加重原有心脏疾病，如加快心力衰竭的进展，而且还可导致患者突然死亡，严重威胁人类健康[1]。据统计，中国每年约60万人死于心源性猝死[2]，其中90％以上由室性心动过速(简称室速)、心室颤动(简称室颤)、心房颤动(简称房颤)等恶性心律失常所致。而美国每年约39万人死于恶性心律失常[3]。缺血性心脏病是诱发室速、室颤等恶性心律失常的主要原因，大约占室速和室颤发生的65％[4]。此外，心力衰竭也是恶性心律失常发生的重要原因，近80％严重心力衰竭患者存在室速和室颤[5]。房颤则是最常见的慢性持续性心律失常，可引起血栓栓塞性疾病，增加患者的死亡率，可使中风危险性升高4～5倍。冲动形成障碍可见于异位节律点自律性增高和后除极和触发自律性。正常时窦房结自律性最高，窦房结释放的神经冲动通过心脏传导系统传递到整个心脏，全面控制心脏的活动。这些心脏传导系统神经细胞、房室结及心肌细胞等都具有一定的自律性，正常情况下这些细胞的自律性较低，在窦房结冲动的抑制下并不产生冲动。但当这些潜在起搏点自律性增高或窦房结功能障碍时，就可导致冲动形成一场，出现心律失常。这些具有自律性的心肌细胞在后除极期由于振荡性去极化可以引起可扩步的动作电位，而产生异常冲动发放，触发自律性。冲动传导异常包括传导减慢和传导阻滞，如房室结传导阻滞或房室束支传导阻滞，这种传导阻滞可以由于副交感神经过度兴奋而引起。另一种常见的传导异常是折返形成，指一个冲动沿着环形通路传播，返回到其起源的部位，也是引起心律失常的重要机制之一。1.2抗心律失常药的发展进程在抗心律失常药物的作用方面通常有两点目的，一方面是减轻心律失常可能产生的症状，如心悸以及由于持续心律失常造成的心肌缺血，心衰或栓衰症等。另一方面则是降低1猝死率，总死亡率，延长患者的寿命。[6]现有的抗心律失常药物主要根据是否阻滞Na+，K+或Ca2+通道的活性及是否阻滞β肾上腺能受体予以分类的。常用者为VaughanWilliams分类法，但这一方法是建立在人为药物浓度对正常心脏组织的电生理效应的基础上的，有一定局限性。实际上这类药物的作用非常复杂，还受组织类型，动物种属，急慢性损伤的程度，心率，膜电位及细胞外环境的粒子构成等影响。很多药物还有其他方面直接或间接作用，如对血液动力学，心肌代谢及自律神将传导等的作用。有些药物生成的活性代谢产物，可产生与母体药物不同的作用。同类药物不一定具有相同的作用，如溴苄胺，索塔罗而和乙胺碘呋酮之间区别很多而不同类药物如IA与IC类药物却可有类似作用，互相重叠。[7]在健康心肌纤维离体试验中所获结果通常反映的是抗心律失常药物的特征。VaughanWilliams分类尽管有局限性，但是由于其已经广为了解，成为学术交流的便捷手段，因此依旧广为引用。根据此分类方法，抗心律失常药物分为四类：Ⅰ类药物主要作用为阻滞钠通道；Ⅱ类药物为β受体阻滞剂；Ⅲ类药物主要作用为延长心脏复极期；Ⅳ类梼杌为钙通道阻滞剂。临床上应用最早的抗心律失常药可能是Ia类药物奎尼丁，1918年开始用于临床，以后相继有其他I类药物问世，Ib类药物乙吗噻嗪，Ic类药物问世较晚，在80年代前后用于临床。目前，I类药物包括Ia，Ib，和Ic类，已有数十种之多。Ⅱ类药物60年代开始合成，Ⅲ类药物，Ⅳ类药物大体在70年代应用于临床。长期以来I类抗心律失常药物在心律失常方面扮演了重要的角色。80年代以来，随之医学工程，实验技术的发展，在心律失常的发病原理，抗心律失常药物的作用机制方面有了许多新的认识和新的概念。如膜片钳技术的进步和应用，使建立在药物对正常心肌电生理效应为基础的传统的抗心律失常药物分类受到挑战，提出了抗心律失常药物的调节受体学说，认为药物通过结合离子通道受体而发生作用，并受通道状态或典韦的调节，从而阐明了抗心律失常药物治疗中过去难以解释的问题，也为抗心律失常药物在临床上的合理选择和应用，提供了理论依据。尽管心律失常的介入性治疗有了长足的进步，但广大病人仍然要以药物治疗为主，而且大系列随机临床试验方法的引入，药物检测技术，电生理试验方法的开展和完善，新的抗心律失常药物的不断问世，使心律失常的药物治疗仍然成为临床的主要和基本治疗措施。11.3抗心律失常新药临床应用的局限性虽然传统的各类抗心律失常药物依然是治疗心律失常的主流药物，自CAST试验的研究结果发表之后，明显限制了抗心律失常药物的临床应用。如急性心肌梗死后的室性心律失常，Ic类抗心律失常药物治疗虽然有效，因临床试验证实可增加远期死亡率，已不建议选用。胺碘酮作为抗心律失常药物已30余年，自19世纪90年代后，该药的地位逐渐被多项临床试验所确立，在美国和欧测占抗心律失常药物处方的1／3，在拉美占70％左右。我国自20世纪80年代初应用胺碘酮以来，医师在应用中也积累了丰富的临床经验[8]。但是美国2005年版的《医师用药参考》(PDR)中仅仅收录了该药的片剂，适应证为“折返性心室颤动(室颤)、折返性血流动。。而此10年前(1996年版)的PDR不仅收录了胺碘酮片荆，还收录了胺碘酮注射剂，注射剂应用的适应证则为“治疗和预防复发性室颤和血流动力学不稳定的、难治性室性心动过速(室速)”[9]。由此可见胺碘酮虽能够有效控制这类心律失常，但是由于其不良反应，是临床医师对其药效和安全性产生歧义的结果。近年来新研发的、被临床应用公认的抗心律失常药物不多，仅多非利特(dofetilide)、伊布利特(ibu．itlide)C5]等少数Ⅲ类抗心律失常药物得到公认。这类药可用于转复房颤、心房扑动(房扑)，但由于其会延长动作电位，增加更多种类心律失常的可能性。同时这类药物也通过延长兴奋恢复的时间，可产生兴奋折返，致新的心律失常发生。如索他洛尔，由于不清楚其有效性到底有多大归功于B受体阻滞的特性。当心率慢时QT间期延长更明显，可产生治疗期望的相反作用。美国FDA批准该药仅用于“治疗生命受到威胁的室性心律失常患者”。我国20世纪90年代从毛莨科黄花乌头的块根关白附子中提取的关附甲素，已进行的临床研究显示关附甲素能有效终止阵发性室上性心动过速、治疗室性心律失常，并未观察到有延长QT间期的作用。进行了一些基础研究，从其细胞电生理研究来看。该药似乎可以归类为I类抗心律失常药物(改良的VaughanWilams分类)。但是出于附子含有多种生物碱类，对心血管系统有多重作用，包括强心、升压、对p受体及仅受体兴奋作用等；公元前73年～公元前49年《汉书》已有记载，将其作为剧毒药物用于谋杀。实验证实口服0．2mg，即可产生中毒症状，甚至引起室颤、心源性休克而死亡，因此古往今来，对它的使用都持慎重态度。所以像关附甲素这样、具有我国自主知识产权的抗心律失常药物，临床应用还需要我国的医师首先认可、积累经验、临床推广，再走出国门。11.4抗心律失常药的发展方向据统计数据表明：在世界发达国家中约有720万心脏病患者患有心律失常，美国患病人群约占30%，每年原发性发颤住院者为21.5万人，继发发颤已经超过140万人次。我国心律失常患者约占0.9%，患者人数超过1000多万。随着我国进入老年化社会后，心血管病发病率的快速上升，心律失常发病率相应增高，完善抗心律失常药物的产品结构，重视这一市场的开发已经迫在眉睫。吡西卡尼（pilisicainide）是一类新的Ic类抗心律失常药物，可用于房性心律失常和室性心律失常的治疗。可以促进心房颤动复律，减少阵发性心房颤动大发作。[13]在新药中，最耀眼的是赛诺菲-安万特公司[14]的决奈达隆，它是一种不含碘的新型抗心律失常药物,它可以阻断多种离子通道,目前多个临床试验已证实其在治疗心律失常方面的作用,且不良反应较小。但尚需进一步试验判断它相对胺酮抗心律失常作用的优劣。[15]国际上，抗心律失常药物的研究方向主要有，对胺碘酮的结构进行改造，新的Ⅲ类药物，Ikur阻断剂，缝隙连接增强剂等方向。抗心律失常药物治疗理念一直在变化，但制定规范化治疗是唯一途径;新的理念和证据要通过转化医学的方法落实到具体患者中去。我国的国情决定了任何政策都必须考虑到巨大的人口和经济发展情况；抗心律失常药物的研制十分艰难，资金消耗巨大，我国这方面的基础又很薄弱，所以估计我国近年拿出具有自主知识产权且为国际学术界和药品管理当局接受的新药前景不甚乐观。所以，结合我国国情制定抗心律失常治疗策略，应用扶持加强我国企业在抗心律失常药物领域方面的地位显得尤为重要。值得庆幸的是，我国发布《抗心律失常药物治疗指南》后，临床诊疗用药方案将逐渐调整。具有I类活性的第Ⅲ类抗心律失常药物新药将陆续进入临床，并推广应用，新药伊布利特，多非利特将加入竞争之列，并与“胺碘酮，索塔洛尔，普罗帕酮”占据高端市场，任然有较大的发展空间。[16]12抗心律失常药物的分类根据浦肯野纤维离体实验所得的药物电生理效应及作用机制，一般可将抗心律失常药分为四类，分别为：Ⅰ类-钠通道阻滞药，其中有A、B、C三个亚类。ⅠA类为适度阻滞钠通道，代表药物有奎尼丁等；ⅠB类为轻度阻滞钠通道，代表药物有利多卡因等；ⅠC类为明显阻滞钠通道，代表药物有氟卡尼等。Ⅱ类—β肾上腺素受体阻滞药，代表药物为普萘洛尔。Ⅲ类—选择地延长复极过程的药，它们延长APD及ERP，代表药物有胺碘酮等。Ⅳ类—钙拮抗药，代表药物有维拉帕米等。[10]2.1Ⅰ类药物2.1.1Ⅰ类抗心律失常药Ⅰ类抗心律失常药物应用历史最为悠久，曾经是抗心律失常药物的中流砥柱。20世纪80年代之后一系列的临床试验显示，Ⅰ类药物虽可控制器质性心脏病、心力衰竭患者并发的心律失常，但可增高死亡率。这些试验结