AD的发病机制与遗传

大脑的外视图大脑的俯视图大脑的矢状切图大脑的仰视图1981年，诺贝尔医学生理奖得主罗杰•史贝尼教授将左右脑的功能差异归类整理如下：左脑(意识脑)：1.知性•理解•思考•判断•推理•语言•抑制2.五感(视、听、嗅、触、味觉)右脑(本能脑•潜意识脑)：1.图像化机能(企划力、创造力、想像力)2.与宇宙共振共鸣机能(第六感、念力、透视力、直觉力、灵感、梦境等)3.超高速自动演算机能(心算、数学)4.超高速大量记忆(速读、记忆力)额叶：也叫前额叶。位于中央沟以前。在中央沟和中央前沟之间为中央前回。在其前方有额上沟和饿下沟，被两沟相间的是额上回、额中回和额下回。额下回的后部有外侧裂的升支和水平分支分为眶部、三角部和盖部。额叶前端为额极。额叶底面有眶沟界出的直回和眶回，其最内方的深沟为嗅束沟，容纳嗅束和嗅球。嗅束向后分为内侧和外侧嗅纹，其分叉界出的三角区称为嗅三角，也称为前穿质，前部脑底动脉环的许多穿支血管由此入脑。在额叶的内侧面，中央前、后回延续的部分，称为旁中央小叶。负责思维、计划，与个体的需求和情感相关。枕叶：位于枕顶裂和枕前切迹连线之后。在内侧面，距状裂和顶枕裂之间为楔叶，与侧副裂候补之间为舌回。负责处理视觉信息。顶叶：位于中央沟之后，顶枕裂于枕前切迹连线之前。在中央沟和中央后沟之间为中央后回。横行的顶间沟将顶叶余部分为顶上小叶和顶下小叶。顶下小叶又包括缘上回和角回。响应疼痛、触摸、品尝、温度、压力的感觉，该区域也与数学和逻辑相关。颞叶：位于外侧裂下方，由颞上、中、下三条沟分为颞上回、颞中回、颞下回。隐在外侧裂内的是颞横回。在颞叶的侧面和底面，在颞下沟和侧副裂间为梭状回，侧副裂与海马裂之间为海马回，围绕海马裂前端的钩状部分称为海马钩回。负责处理听觉信息，也与记忆和情感有关1.内侧颞叶记忆系统：内侧颞叶记忆系统由海马及相邻有关皮层组成，包括内嗅皮层、外嗅皮层和海马旁回等。海马体是内侧颞叶系统中与学习记忆最密切相关的结构，因此内侧颞叶记忆系统又称海马记忆系统，这个记忆系统的作用只是暂时的。2.前额叶皮层：前额叶皮层的3个环路对行为有重要作用。背外侧前额叶环路介导执行行为；眶额环路介导社会行为；而内侧额叶环路参与动机的形成。功能神经成像研究显示事件记忆的编码过程与左侧前额叶有关，而记忆的提取则与右侧前额叶有关。前额叶的背外侧区是参与工作记忆的最重要的脑区。3.间脑：间脑内的3个结构与颞叶有广泛联系并在记忆中起作用。它们包括下丘脑的乳头体，前丘脑和丘脑背内侧核。内侧颞叶记忆系统和间脑结构之间的联系形成了脑记忆系统的一个组成部分。4.杏仁核：杏仁中央核的神经元的激活方式与恐惧反应的发展相关。杏仁核的病变会阻断动物或人新的条件恐惧反射的形成或旧的条件恐惧反射的表达。杏仁核的功能联系的研究支持它在厌恶学习过程中起作用5.Meynert基底核（MBN）：神经病理学观察表明MBN是AIzheimer病（AD）肯定的损害，证实MBN参与了AD的形成。AD病人的MBN中神经元有44%~76%的损失，并且损失程度与发病年龄和死亡年龄呈负相关。大鼠的实验研究结果也提示MBN神经元的退行性变导致散发是AD病人其它脑组织病理改变的首要和决定性因素。6.大脑皮层：与永久记忆有关。7.小脑8.纹状边缘区（MrD）控制记忆.思维等功能脑部区域发生病变，使得大脑正常功能出现相应障碍本病例中，患者双侧海马中度萎缩，双侧颞顶叶葡萄糖代谢降低。两种检查结果表示患者内侧颞叶记忆系统受损，有功能障碍。故患者会有健忘现象发生。人载脂蛋白E（ApoE）微管相关蛋白（Tau）载脂蛋白E（ApoE）是血液中循环的低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的主要成分，通过结合ApoE受体，主要是LDL受体介导这些脂蛋白向细胞的摄取。ApoE在脑中高度表达，主要在星形胶质细胞中微管系统是神经细胞骨架成分，可参与多种细胞功能。微管由微管蛋白及微管相关蛋白组成，Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。正常脑中Tau蛋白的细胞功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管；与形成的微管结合，维持微管稳定性降低，微管蛋白分子的解离，并诱导微管成束淀粉样前体蛋白APP序列断裂形成的Aβ是一种未确定功能的跨膜糖蛋白。β-淀粉样蛋白，39-43个氨基酸组成。是大脑皮质老年斑的主要成分。可溶性二聚体可以有效削弱突触结构和功能。这种二聚体是最小的突触毒性物质，是引起阿尔茨海默病的重要物质。淀粉样蛋白β（Aβ）AD3种蛋白斑块原始淀粉样蛋白假说由于Aβ在大脑内的清除速率小于其产生速率而导致其在大脑内的沉积是AD相关病理,包括神经纤维缠结,突触缺失和神经细胞死亡的主要发病机制。微管神经元纤维纠缠缠结AD患者脑中Tau蛋白总量多于正常人，且正常Tau蛋白减少而异常过度磷酸化Tau蛋白大量增加。AD患者脑Tau蛋白异常过度磷酸化后与微管蛋白的结合力仅是正常Tau蛋白的1／10，也失去其促进微管装配形成的生物学功能并丧失维持微管稳定的作用，PHF-Tau与微管蛋白竞争结合正常Tau蛋白及其它大分子微管相关蛋白，并从微管上夺取这些蛋白导致微管解聚，破坏正常的微管系统，异常磷酸化的Tau蛋白则自身聚集人载脂蛋白E（ApoE）载脂蛋白主要以三种同种型（ApoE2，ApoE3和ApoE4）表达，其仅有两个残基差异。ApoE4是阿尔茨海默病（AD）最重要的遗传风险因子，ApoE3是中性的，而ApoE2是保护性的，ApoE３刺激神经突触的生长，而ApoE４抑制生长。ApoE可能通常在脑中作为脂质运输和/或信号分子发挥作用，影响Aβ的产生，清除和/或毒性。ApoE确实是一种信号分子，证明ApoE激活一种不寻常的MAP激酶信号级联反应，证明该级联反应刺激cFos磷酸化和APP基因转录，并​​显示这种刺激导致淀粉样蛋白-β前体蛋白（APP）Aβ合成ApoE４能够损伤突触的发生，减少树突枝干的密度Ｃ末端截短的ApoE４增加了Tau蛋白的磷酸化ApoE４引起的神经毒性可能有神经毒性的Ｔau的形成有关ApoE４与脑内葡萄糖代谢的下降有联系ApoE4刺激免疫系统，引发炎症反应。图：与阿尔茨海默病相关基因的示意图概述关键中的颜色显示了这些基因所涉及的途径。已知会影响APP代谢的基因以红色圈起来，而那些影响tau路径的基因则以黄色圈出。内部颜色提供了关于基因具有什么功能的更多信息。ＡＤ的发生可能由于多种基因、表观遗传和环境因素导致不同蛋白在大脑内协作积聚或单独沉积都是导致ＡＤ的潜在因素。根据ＡＤ的概念，ＡＤ的发生不是由于异常的淀粉样纤维斑块的积累引起的，而是由于ＮＦＴｓ结构的形成所导致。ＮＦＴｓ在细胞内形成主要是由于ｔａｕ蛋白经过异常的转录后修饰进而导致磷酸化和乙酰化的增加APOE4是阿尔茨海默病的主要遗传危险因素。APOE4纯合子的阿尔茨海默病终生风险超过50％，APOE3和APOE4杂合子的超过20-30％衰老和ＡＤ的发生与表观基因表达失调有关，包括不正常的ＤＮＡ甲基化和组蛋白修饰。虽然人们还不清楚ＡＤ患者体内表观遗传的改变是ＡＤ发生的诱因还是结果衰老是已知的最重要的迟发型ＡＤ诱导因子。迟发型ＡＤ的高风险诱导环境因素包括头部创伤，低教育程度，高血脂，高血压，高半膀氨酸，糖尿病和肥胖。虽然这些诱发ＡＤ的因素仍存在争议，但是若高风险环境诱导因子与ａｐｏＥ４异常表达同时存在将进一步提高迟发型ＡＤ和年龄相关认知能力下降的发生几率。一旦tau开始积累，大脑就会退化。ApoE会放大tau的毒性。ApoE4的严重症状可能是由于它煽动了更高的炎症反应，造成了更大程度的损伤。当tau聚集时，所有形式的ApoE（包括ApoE2）的存在都会造成损伤。体内的ApoE通过血液运输胆固醇。极少数人缺乏有功能的ApoE，这些人胆固醇水平很高，如果不及时治疗，很可能会死于心血管疾病。ApoE4会促进β-淀粉样蛋白聚集，加快老年斑的形成。参考文献[1]阿尔兹海默症机制与治疗策略刘坤鹏中山大学研究生学刊（自然科学、医学版）第３７卷第２期[2]ApoE2,ApoE3,andApoE4DifferentiallyStimulateAPPTranscriptionandAβSecretion，YAHuang，BZhou，MWernig，TCSüdhof《Cell》,2017,168(3):427[3]Alzheimer’sdisease，PhilipScheltens,KajBlennow,MoniqueMBBreteler,BartdeStrooper,GiovanniBFrisoni,StephenSalloway,WiesjeMariaVanderFlier，PublishedOnlineFebruary23,2016(15)01124-1[4]ApoE4markedlyexacerbatestau-mediatedneurodegenerationinamousemodeloftauopathy，YShi，KYamada，SALiddelow，STSmith，LZhao，...《Nature》,2017,549(7673):523-527[5]Aβ蛋白对阿尔兹海默病的作用及药物研究进展，白雪庄述娟张冠庆，《医学理论与实践》2013年第19期2552-2553页[6]Aβ蛋白和tau蛋白与阿尔茨海默病的相关性研究进展王琦王文安《医学综述》2013年11期[7]淀粉样前体蛋白（APP）相互作用及其生物学意义王嘉鹏崔理立张应玖《生命科学》2009年第2期,253-258页[8]Alzheimer's-CausingMutationsShiftAβLengthbyDestabilizingγ-Secretase-AβnInteractions.MSzaruga，BMunteanu，SLismont，SVeugelen，KHorré，...《Cell》,2017,170(3):443[9]TheevaluationanddiagnosisofdementiaandAlzheimer’sdisease:TheupdateKKulkantrakorn《ThammasatMedicalJournal》,2014