组学与生物信息学

生命科学导论--生物技术与生命科学组学与生物信息学2015-05-181郭雨刚博士Tel:0551-63600487(O)Email:[e-mail]安徽省重组蛋白质药物工程技术研究中心1生物信息学3内容2组学2人类基因组计划13人类基因组计划基因组(Genome)载有细胞或生物个体的全套遗传信息的全部遗传物质基因组是什么？原核生物基因组：1.5Mb(1500个基因)~8Mb(7500个基因)古细菌基因组：1.5Mb(1500个基因)~3Mb(2700个基因)真核生物基因组细胞核基因组：1.3X107kb(6千个基因)~3.3X109kb(4万个基因)线粒体基因组：16kb(13个基因)~399kb(34个基因)叶绿体基因组：120kb(87个基因)~190kb(183个基因)人类：23条染色体，3.3X109bp，2万~2万5千，~1.5%序列用于编码基因4不同物种的基因组尺度拟南芥河豚黑猩猩衣原体人类基因组计划在15年时间(1990～2005)，至少投入30亿美元，构建详细的人类基因组遗传图和物理图，确定人类DNA的全部核苷酸序列和所有的基因。遗传图谱（GeneticMap）物理图谱（PhysicalMap）序列图谱（SequenceMap）基因图谱（GeneMap）6ProjectApollo，240；ManhattanProject；20DNA双螺旋的发现和测序7威尔金斯、弗兰克林沃森和克里克1962,NobelPrize1953,4，Nature“尽管你不是天才，但如果拥有优秀的合作者，那么，你有可能获诺贝尔奖”实验科学理论科学＋1958，NobelPrize1980，NobelPrize链终止法，Sanger法300bp-500bpEcoR1DNA双螺旋的发现和测序8链终止法示意图DNA双螺旋的发现和测序9WernerArberDanielNathansHamiltonSmith1978年的诺贝尔医学和生理学奖DNA双螺旋的发现和测序10JamesD.Watson1988年，加入NIH，筹划人类基因组计划；1990年，启动项目；1992年，因为反对给人类基因申请专利而被迫离开了这个项目。人类基因组计划的启动111.鸟枪法测序；2.人造生命；CraigVenter1.1993年，接手HGP；2.NHGRI主任；FrancisCollins人类基因组计划的实施12人类基因组计划的主要研究策略Celera公司(J.Venter)国际人类基因组计划组织先作图再测序先测序再作图“全基因组鸟枪法”(whole-genomeshotgun)基因组作图/测序法测序理念的异同13准确快测序示意图人造生命过程图测序和人造生命142001年2月15日2001年2月16日1990，启动，＄30亿，15年1996，0.6cM遗传图谱，100kb物理图谱2000，完成草图2001，公布序列2003结束“将使多数人类疾病的诊断、预防和治疗发生革命性变化”2006，1号染色体1998，Celera(3年,＄3亿)15Theprojecttounderstandthegeneticnatureofourselves-isstillalongwayfromcompletion人类基因组计划的无奈16基因组测序完成了，人们原本还期望测序结果能够很快地运用于医疗实践，但是生物系统本身的复杂性还是让我们的希望破灭了17人类基因组计划的回顾Nature2011,470:14018基于基因组信息的健康时代19基因组学技术发展迅速20$1000/人个体基因组计划DiploidgenomesequencingPersonalgenomesequencing22肿瘤基因组研究的过去、现在与未来24后基因组时代25改变了研究思路—整体观(-Omics=?Oh,Mix!)HGP催生了组学（-Omics）人类基因组计划催生了新的研究方法26人类基因组计划催生了新的研究方法人类基因组计划与系统生物学（3）生物信息学计算生物学HGP促进了交叉学科的发展生物信息学；计算生物学；人类基因组计划催生了新的研究方法28基因组计划•1.人类基因组计划可以说是失望远大于期望，真正结束了之后并没有向人们期待的那样可以完全将测序结果用于医疗实践当中，那么投入了这么多的金钱和时间到底这个计划值不值得全人类如此多的投资和关注呢？如果值的话，到底价值体现在哪里？推动了一些学科的发展和测序设备的进步；•2.对于基因组学的研究，未来是否可能通过抑制某些基因的表达甚至通过修改密码子来修改这些基因来使得造成疾病基因或者其他的一些负面效果的基因无法表达，从而使人类完全避免疾病？基因治疗；这种设想在未来有没有可能通过基因组学的研究来实现？已经实现一点点3.单克隆抗体可以特异性的针对某一种抗原决定簇，那么理论上只要让一种疾病的抗原分子来诱导产生相应的单克隆抗体，这种疾病就可以治疗，那么单克隆抗体应该非常广泛的应用于各类疾病的治疗中，而事实却不是如此，那么单克隆抗体有哪些局限性让其不能广泛被应用呢？有限的靶点，很多疾病找不到有效的治疗靶点，很多疾病发生的详细机理不清（比如肿瘤）；230组学组学（-Omics）基因组学（Genomics）转录组学（Transcriptomics）蛋白质组学（Proteomics）代谢组学（Metabolomics）转录组学(transcriptomics）免疫组学（Immunomics）脂类组学（lipidomics）糖组学（glycomics）RNA组学(RNomics)(一些种类个体的系统集合)单纯研究某一方向（基因、蛋白质）无法解释全部生物医学问题，科学家就提出从整体的角度出发去研究人类组织细胞结构，基因，蛋白及其分子间相互的作用，通过整体分析反映人体组织器官功能和代谢的状态，为探索人类疾病的发病机制提供新的思路。(系统生物学)研究细胞、组织或整个生物体内某种分子的所有组成内容什么是组学3132什么是组学基因组学（Genomics）结构基因组学、功能基因组学、比较基因组学、癌症基因组学、药物基因组学、毒理基因组学、环境基因组学和营养基因组学；是研究生物基因组和如何利用基因的一门科学基因组研究应该包括两方面的内容：以全基因组测序为目标的结构基因组学和以基因功能鉴定为目标的功能基因组学，又被称为后基因组研究。概念：基因组学就是对所有基因进行基因作图（包括遗传图谱、物理图谱、转录图谱）、核苷酸序列分析、基因定位和基因功能分析的一门科学，就是在基因组水平上研究基因的结构和功能的科学。基因组学33基因组学与遗传学发展里程碑基因组学的发展里程34结构基因组学（structuralgenomics）1.基因组测序；2.基因组作图；基因组测序示意图(视频)结构基因组学35人类三号染色体基因组图谱3625,000genesinthehumangenome3.2billionbasepairs;Only1-1.5%ofitiscoding;结构基因组学37ThehumangenomepossessesastartlingamountofnoncodingDNA,upto99%ofthetotal.结构基因组学38功能基因组学（functionalgenomics）1.进一步识别基因以及基因转录调控信息；2.鉴定所有基因产物的功能（主要任务）；3.研究基因的表达调控机制（基因相互关系和基因调控网络）；GeneMicroarraysGeneChipComparisonofgene功能基因组学39ScreenforgeneactivityMicroarraysaresmallglasssquarescoveredwithmillionsofstrandsofDNAthatcanbescannedusingabeamoflight.Eachspothasmanycopiesofthesamegene,eachdifferent.Therewillbethousandsofdifferentgenespresent.Theseareknownasprobes.Genemicroarrayforroutineclinics功能基因组学40功能基因组学41Probes功能基因组学42功能基因组学43MicroarrayGeneChipsCanBeUsedto:•ScreenforCancer;•Identifytypesofcancer;•Geneticdiseases;功能基因组学44比较基因组学（ComparativeGenomics）1.分析同源基因的功能；2.比对序列差异研究生物多样性；3.绘制系统进化树；比较基因组学45•1.Morecomplexorganismstendtohavemoregenes.•2.Allmammalshavethesamesizegenomes.•3.Alargenumberofgenesarenewtoscience.•4.Largedifferencesingenomesizessometimesarisethroughduplicationofchromosomesorentiregenomes.•5.Keygenestendtobeconserved.•6.Ratesofevolutiontendtovary.•7.Darwin’sright:genomesofrelativesaremorealike.•8.NoncodingDNAisnotjunk.ComparingGenomes比较基因组学46Primateevolution6Just1.4%oftheDNAisdifferentatthelevelofsinglelettersofthegeneticcode比较基因组学47discoverdifferencesbetweenindividualsY-chromosomeDNA比较基因组学48SingleNucleotidePolymorphisms(SNPs)SNPshavealowrateofmutationandthusaregoodmarkersofhumanhistory.Mostusefulforcomparingentiregenomes.比较基因组学49Smallinsertionsanddeletions(indels)比较基因组学50比较基因组学5152蛋白质组学（Proteomics）在基因组学的基础上研究蛋白质表达和功能的科学组成蛋白组学功能蛋白组学临床蛋白组学血清蛋白质组学体液蛋白质组学膜蛋白质组学氧化蛋白质组学。。。。。。蛋白质组学53狭义概念：利用双向电泳和质谱等高通量技术，鉴定出某一个研究对象中的全部蛋白质；广义广义：不仅要鉴定出某一个研究对象中的全部蛋白质，还要了解这些蛋白质的活性、修饰、定位、降解、代谢和相互作用及其网络功能与时空变化关系。蛋白质组学54狭义蛋白组学研究的一般流程蛋白质组学55二维电泳技术（2-DE）蛋白组组学研究的核心技术蛋白质组学56二维电泳技术（2-DE）蛋白组组学研究的核心技术蛋白质组学57质谱技术（MS）蛋白组组学研究的核心技术蛋白质组学58质谱技术（MS）蛋白组组学研究的核心技术蛋白质组学59质谱技术（MS）蛋白组组学研究的核心技术蛋白质组学60蛋白质芯片（Proteinarray）蛋白组组学研究的核心技术蛋白质组学61HeatmapofunsupervisedclusteranalysisofproteinbyproteinarrayClinCancerResMay15,201016;285262酵母双杂交（Yeasttwo-hybrid）蛋白组组学研究的核心技术蛋白质组学63表面等离子共振（SPR）蛋白组组学研究的核心技术蛋白质组学64•1.发掘，对蛋白质组尽可能全面的分门别类；•2.描绘蛋白质在人类疾病、发育和分化等生理过程中的作用；•3.蛋白质相互作用网络的构建；•4.蛋白质修饰图谱的构建；•5.蛋白质活性、定