一致性评价工作中辅料选择与使用策略-康毅ppt

一致性评价工作中辅料选择与使用策略康毅博士德国美剂乐集团上海代表处制药行业的头等大事“此诚危急存亡之秋也”时间紧任务重讨论热烈，文件迭出困难大势在必行！官方看法（2016-8-20，孙咸泽）提升制药行业整体水平，保证公众用药安全有效推动制药行业供给侧改革，促进产业结构调整增强国际竞争力，促进国产药品走向世界目前问题的来源—技术？观念？行业，企业面临问题的重要原因，源于“基础”----老的处方工艺未建立在对RLD的深刻研究和科学认识老观念：名称一致，符合药典？工艺辅料API制剂处方与工艺关键、核心体内生物利用度差异体外溶出曲线不同临床疗效优劣仿制药的处方是否需与原研药一致？仿制药的工艺是否需与原研药一致？难与易？----仿制药（genericdrug）的定义Lactose|©MEGGLE8/29/2016Adrugproductthatiscomparabletoabrand/referencelisteddrugproductindosageform,strength,routeofadministration,qualityandperformancecharacteristics,andintendeduse.----CDERCenterforDrugEvaluation仿制药是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。“可替代性”源自两方面的要求质量属性：物质基础（API相同、剂型相同等）效力相同（体外，体内）体系等同（上述“相同”以质量体系作保证）经济属性：降低医疗支出、提高药品可及性两方面的要求需兼顾考虑核心以“处方、工艺”研究为基础，以适当的参数为表征（有区分力的溶出曲线，BE等等）以QbD理念建立的质量保障体系相同与不同？能够获得FDA批准的仿制药须满足以下条件：与被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。辅料必需原研药一样吗？drugproductsintendedforparenteral,ophthalmic,oroticuseshouldcontainthesameinactiveingredientsinthesameconcentrationsasthereferencelisteddrugproduct,withtheexceptionofbuffers,antioxidants,andpreservatives,providedthattheapplicantidentifiesandcharacterizesthedifferencesandprovidesinformationdemonstratingthatthedifferencesdonotaffectthesafetyoftheproposeddrugproduct.Forotherroutesofadministration(e.g.,topicaldermal,oral),thereisnorequirementthattheinactiveingredientsinthefinalformulationsbethesameasthoseinthereferencelisteddrugproduct.--------21CFR314.94(a)(9)除分析研究RLD外，对已在美/欧/日获批上市的仿制药进行剖析，可以获得许多“如何仿制”的信息吲达帕胺片indapamidetabletAventis：microcrystallinecellulose,coloringagent,cornstarch,pregelatinizedstarch,hypromellose,lactose,magnesiumstearate,polyethyleneglycol,andtalcMylan:anhydrouslactose,colloidalsilicondioxide,hypromellose,magnesiumstearate,microcrystallinecellulose,polydextrose,polyethyleneglycol,pregelatinizedstarch,sodiumlaurylsulfate,andtitaniumdioxideServier:lactosemonohydrate,maizestarch,magnesiumsterate,talc,povidoneDataderivedfromDailymed.com仿制药的处方的多样性I马来酸依那普利片enalaprilmaleatetabletValeant:lactose,magnesiumstearate,sodiumbicarbonate,andstarchWatson:anhydrouslactose,crospovidone,magnesiumstearate,microcrystallinecelluloseandpotassiumbicarbonate.Mylan：anhydrouslactose,colloidalsilicondioxide,magnesiumstearate,maleicacid,microcrystallinecellulose,pregelatinizedstarch(corn)andsodiumlaurylsulfate.DataderivedfromDailymed.comandFDA仿制药的处方的多样性II奥氮平片olanzapinetabletEliLilly(core):Lactosemonohydrate(156mg),Hyprolose,Crospovidone,Microcrystallinecellulose,Magnesiumstearate.Actavis(core):Lactoseanhydrous(116.6mg),Microcrystallinecellulose,Crospovidone,Magnesiumstearate.Dr.Reddy’s(core):Lactosemonohydrate(81.67mg),Microcrystallinecellulose,Crospovidone,HydroxypropylCellulose,MagnesiumstearateDataderivedfromEMC.org仿制药的处方的多样性III仿制药的优势仿制药的竞争力，来自于经济性前提：质量一致，稳定可靠否则，仿制药并无存在的意义！41%36%16%7%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%TaxesR&DCOGSS&GA美国制药巨头药物成本分析Excipients$1-2Bn?~2%ManufacturingCostsPersonnel$22.5Bn24%Operations$22.5Bn24%RawMaterials$45Bn49%RaymondH.ScherzerApril2002Sales:$300billionCosts:~$250billion直接压片与湿法制粒的比较环节少降低差错发生的可能易于管理与质控经济性！22湿法制粒的工艺过程变数=八道工序×几十项参数=？23粉末直接压片的工艺过程直接压片工艺对片剂制备过程的简化，使得生产上的变数大大降低，并大大提高了生产效率湿法制粒与直压成本比较如何调整？影响药物溶出相关的因素：Factorsmayaffectthedissolution原料药性质的影响(API)处方（辅料）的的影响工艺差异的影响核心方案调整处方/工艺（不允许----必需!）以多条溶出曲线一致/其它质量指标一致为依据，形成BE等效以至疗效的等效处方：API+Excipients工艺：WG/DC/DG？？（技术/经济性）此时引入QbD的理念至关重要！QbD的定义Asystematicapproachtodevelopmentthatbeginswithpredefinedobjectivesandemphasizesproductandprocessunderstandingandprocesscontrol,basedonsoundscienceandqualityriskmanagement.------ICHQ8对产品质量的要求必须融入到产品开发全过程中过多的检测或检查并不会提高质量，即质量并非检测出来的需将”现代“科学引入到产品的生命周期中新的物料，工艺技术，监测技术等为制药工业节省成本并提高效率提高生产效率，降低/排除质量偏差提供设备革新以及持续性改善生产过程的机会使产品和生产过程更加稳定可靠提高首次审评即获批的可能性为什么要实行QbDQbD的重要组成部分和流程产品开发目标Qualitytargetproductprofile质量属性，经济属性确定关键质量属性criticalqualityattributes(CQAs)成品制剂，原料，辅料，中间体等的物理化学和生物学性质对可影响CQA的因素进行风险评估RiskAssessment寻找处方和工艺与CQA的相关性设计空间和质量控制策略确定用于控制所有关键工艺参数以确保药品质量的方法通过持续改进来管理产品的生命周期一致性评价与QbDQTPP-------四条溶出曲线一致，BE一致，有关物质合格CQA-------API和辅料的特性，成品制剂的特性RiskManagement-------某一再评价制剂中，对可影响CQA的风险进行评估（处方/工艺）实验设计和控制策略------改变工艺或调整工艺参数，改变原辅料类型或来源持续改进和稳定生产-------不断考察工艺稳定性，并寻求长期可靠的供应商建立伙伴关系，以期达到批批抽检合格。DesignSpace–MappingInteractionsPhysicalmodificationpHmodificationComplexationSolidsolutionSurfactantuseEncapsulationUniformityCompactionPowderflowPermeabilitySolubilityHygroscopicityStability将QTPP碎片化含量均匀溶出曲线一致片剂硬度达标片重达标有关物质得到控制生物等效生产效率提高得率提高将目标质量（QTPP）与关键质量属性（CQA）相关联含量均匀得率提高片剂硬度达标生产效率提高多条溶出曲线一致有关物质得到控制片重差异达标API粒径分布API晶型和pKa值粘合剂选择辅料粒径分布中间体水分制粒方式和参数原辅料比表面积………………?从QbD的角度出发，仿制药一致性再评价时，处方和工艺需要和原研一模一样吗？一模一样不是QbD，是工艺转移！是否做到类似（例如参考原研组成），前提是深入理解每种辅料和相应工艺的作用，同时考虑经济性等因素Kubbinga,M.,etal.NovelinsightsintoexcipienteffectsonthebiopharmaceuticsofAPIsfromdifferentBCSclasses:Lactoseinsolidoraldosageforms.Eur.J.Pharm.Sci.(2014)辅料在体内可能参与的生物药剂学过程下面以药用乳糖为例，探讨辅料和工艺的关键属性如何影响目标质量属性影响药物溶出相关的因素原料药性质的影响(API)晶型，pKa值，粒径（PSD）等等（尤其是BCSII，IV）处方（辅料）的的影响工艺差异的影响eg：格列美脲片Glimepiridetablet多潘立酮片Domperidonetablet利培酮片Risperidonetablet原料药的性质的影响处方的影响(theexcipients,formulation)老三样无法满足溶出曲线一致以及稳定性的要求辅料性质对药物溶出