硬皮病鉴别诊断

122017年第38卷增刊-1期硬皮病鉴别诊断*梁敏锐1,2姜智星1,2邹和建1,2黄琼3**（1.复旦大学附属华山医院风湿免疫科；2.复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心；3.复旦大学附属华山医院皮肤科上海200040）摘要硬皮病（系统性硬化症）是一种少见的多脏器受累的系统性自身免疫性疾病，以皮肤纤维化为特征表现。许多疾病临床上也可表现为皮肤变硬和组织纤维化，易与硬皮病混淆。本文强调皮肤病理对硬皮病鉴别诊断的重要性，综述了成人硬肿病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎、慢性移植物抗宿主病、肾源性系统性纤维化、硬化萎缩性苔藓和僵硬皮肤综合征等硬皮病类似疾病的临床表现、病因、病理形态和治疗方法。关键词硬皮病系统性硬化症鉴别诊断中图分类号：R593.25文献标识码：A文章编号：1006-1533(2017)S1-0012-05DifferentialDiagnosisofScleroderma*LIANGMinrui1,2,JIANGZhixing1,2,ZOUHejian1,2,HUANGQiong3**(1.DivisionofRheumatology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China;2.InstituteofRheumatology,ImmunologyandAllergy,FudanUniversity,Shanghai200040,China;3.DepartmentofDermatology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)ABSTRACTScleroderma(systemicsclerosis,SSc)isararesystemicautoimmunediseasewithmultipleorganmanifestations,characterizingofskinfibrosis.Manyconditionspresentingwithclinicalhardeningskinandtissuefibrosiscanbeconfusedwithscleroderma.Weemphasizethedistinctmorphologicaldifferencebetweensclerodermaandotherconditions.Thisarticlereviewstheclinicalpresentation,etiology,morphology,andtreatmentoptionsavailableforsclerodermamimics,includingscleredemaadultorum,scleromyxedema,eosinophilicfasciitis(EF),chronicgraft-versus-hostdisease(cGVHD),nephrogenicsystemicfibrosis(NSF),lichensclerosusetatrophicus(LSA),stiffskinsyndrome(SSS)andsoon.KEYWORDSscleroderma;systemicsclerosis(SSc);differentialdiagnosis硬皮病（scleroderma）又称为系统性硬化症（systemicsclerosis,SSc）或系统性硬皮病（systemicscleroderma），是一种系统性的自身免疫性疾病。皮肤除增厚变硬外，还可出现雷诺现象、指端溃疡、毛细血管扩张、甲翳毛细血管异常等，内脏受累则表现为间质性肺病变、肺动脉高压和胃食管反流等，常伴特异性自身抗体的出现。根据皮肤增厚变硬是否由肢端延伸至肢体近端（锁骨、肘关节、膝关节的近端），SSc可分为弥漫性SSc（diffusecutaneousSSc,dcSSc）和局限性SSc（limitedcutaneousSSc,lcSSc）；CREST综合征是SSc的一个亚型，表现为钙质沉着（calcinosis,C）、雷诺现象（Raynaud'ssyndrome,R）、食道运动功能障碍（esophagealdysmotility,E）、指端硬化（sclerodactyly,S）和毛细血管扩张（telangiectasis,T）；另外1%患者无典型皮肤硬化，即无硬皮病型SSc（sclerodermasineSSc）。与SSc对应的是局灶性硬皮病（localizedscleroderma,LS），后者是一种引起皮肤增厚变硬的非系统性的皮肤病变，无结构性血管损害和内脏累及。局灶性硬皮病可分为五种亚型：硬斑病、泛发性硬斑病、大疱性硬斑病、线状硬斑病和深部硬斑病[1]。此外，一些表现为皮肤硬化的疾病易与硬皮病混淆（表1），可根据病因、特征性临床表现、皮肤病理改变进行鉴别诊断，及时准确地诊断有助于判断预后和指导治疗。*基金项目：国家自然科学基金项目（项目编号：81501391）；华山医院华秀奖（687）。**通讯作者：黄琼，E-mail:[e-mail]132017年第38卷增刊-1期1成人硬肿病成人硬肿病（scleredemaadultorum）一种病因未明的，以黏蛋白沉积、皮肤变硬为主要表现的疾病。成人硬肿病一般累及颈部、肩部、背部和腰部，特征性表现为“床垫征”（图1A），一般不累及手足[2]。偶有舌、咽和食管上段受累，从而影响张口和吞咽[3]。通常分为三型：I型为Buschke硬肿病，好发于青年，男女比1∶2，常与细菌或病毒前驱感染有关，如流感、麻疹、流行性腮腺炎、水痘或链球菌。通常为自限性，常于数月内自发缓解，然而部分患者皮肤病变可持续性或周期性加重；II型常与单克隆球蛋白血症有关，达45%的患者进展为骨髓瘤[4]；III型与糖尿病有关，表现为急性起病的皮肤病变，包括一过性皮疹、荨麻疹和皮肤划痕征阳性。此外，有些硬肿病患者和其他疾病相关，不能归于以上分类，如合并胰岛素瘤、继发性甲状旁腺功能亢进、类风湿性关节炎、干燥综合征、HIV感染或接触有机溶剂等。皮疹形态和SSc类似，然而分布区域不同于SSc，一般无雷诺现象、甲翳毛细血管异常或自身抗体。如发现单克隆球蛋白血症，需警惕血液系统疾患。组织学发现表皮层一般无异常，真皮网状层可增厚，充满了均质粗大的胶原纤维束，其间填充黏蛋白，导致真皮层呈栅格状，成纤维细胞数量正常或减少（图1B和1C）。成人硬肿病以经验性治疗为主，临床证据有限。临床上曾尝试使用多种免疫调节药物，疗效有待证实。UVA-1或PUVA光疗效果值得期待[5]。近来有报道显示他莫昔芬和秋水仙碱可能使成人硬肿病患者获益[6]。颈肩部的理疗也很重要。当伴发的感染控制后，成人硬肿病也可在数月至数年内自发缓解。2硬化性黏液水肿硬化性黏液水肿（scleromyxedema）是黏液水肿性苔藓的一种特殊类型，临床上以局限性或全身性苔藓样丘疹及硬皮病样改变，病理上特征性表现为黏蛋白沉积于真皮层，成纤维细胞增生和纤维化病变。约80%的患者存在单克隆球蛋白血症（大部分为IgGλ链），然而与皮肤病变程度及内脏累及的关系暂不明确。不伴有甲状腺疾病。该病常见于50岁以上的患者，在增厚变硬的皮肤上常出现泛发的对称性的苔藓样丘疹（2~3mm），主要累及手和腕部，随后累及肘、躯干、颈部、前额和耳后（图1D），常呈线性分布，皮肤发红明显，可有色素沉着，一般不累及手掌、头皮和黏膜。随着疾病进展，丘疹可融合成片。关节受累导致关节活动受限和关节挛缩。内脏受累不多见，但也有文献报道食管、肌肉、心脏和中枢神经系统受累，后者可表现为精神紊乱、脑病、癫痫、失语、记忆减退、抑郁和腕管综合征。皮肤活检结果显示黏蛋白弥漫性沉积于真皮层的中到深部，胶原纤维、断裂的弹力纤维和增生的成纤维细胞分布其中。真皮浅层及血管周有淋巴细胞浸润（图1E和1F）。硬化性黏液水肿尚无确切治疗方法，大部分免疫抑制治疗效果欠佳。个案报道丙种球蛋白输注有效。有报道自体造血干细胞移植对合并原发性淀粉样变的患者有效[7]。3嗜酸性筋膜炎嗜酸性筋膜炎（eosinophilicfasciitis,EF）也称为伴有嗜酸性粒细胞增多的弥漫性筋膜炎或Shulman综合征或筋膜炎-脂膜炎综合征，临床上易与硬皮病混淆。嗜酸性筋膜炎好发于40~50岁，男女比为2∶1，典型表现为对称性的肢体和躯干变硬，较少累及面部和手指。筋膜炎症和纤维化引起皮下深静脉走行处出现皱褶，即“沟槽征”。可在创伤或外力作用后急性或亚急性起病，伴有肌无力、肌痛和关节痛，血沉和C反应蛋白升高及高丙种球蛋白血症。80%患者外周血嗜酸性粒细胞升高。由于炎症位于皮下脂肪组织深层，因而与SSc表现不同，浅层皮肤捏起后有皱褶，且不累及手指，无雷诺现象和甲翳毛细血管异常，自身抗体通常为阴性，一般无系统累及。磁共振有助于诊断嗜酸性筋膜炎，T1、T2序列见筋膜增厚，抑脂序列见筋膜强化[8]。筋膜活检是诊断金标准，磁共振引导下进行筋膜活检可提高诊断准确性[9]。尽管合并肿瘤的发生率不高，仍需仔细排查潜在的白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或骨髓异常增生综合征等，必要时行骨髓涂片及骨髓活检。除了血液系统肿瘤外，还需警惕的是实体肿瘤在嗜酸性筋膜炎患者中的发病率也较为增高[10]，如乳腺癌[11]、前列腺癌[10]和肺腺癌[10]。该病累及筋膜和深层皮下脂肪组织，出现筋膜增厚、纤维化、硬化伴水肿，急性期常见黏液状变和纤维素样坏死。可见炎症细胞浸润，包括淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和数目不等的嗜酸性粒细胞，有时可见含生发中心的淋巴滤泡。真皮表层一般不受累，半数患者真皮深层可见纤维化改变，伴有汗腺萎缩。表层肌肉也可累及，142017年第38卷增刊-1期出现局灶性坏死和再生灶。糖皮质激素为一线治疗，有效率达到70%[12]。初始剂量为泼尼松（或等效糖皮质激素）0.5~1.0mg/kg/d，治疗应答后可减量，减至泼尼松20mg/d时减量速度变缓，一般需要12~18个月达到完全应答。如病情进展迅速，出现广泛累及，明显消瘦，躯干或颈部受累时，初始可使用糖皮质激素冲击治疗，可联合使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或霉酚酸酯，采用这一治疗策略有助于迅速控制病情，减少激素累积剂量。免疫抑制剂也可用于难治性和复发的患者。一项回顾了88例嗜酸性筋膜炎病例的综述中指出，不良预后因素（定义为难治性或经延长治疗仍存留有纤维化病变）包括年轻时起病，合并硬斑病和躯干受累[13]。如通过以上治疗仍无应答，应尽早排查潜在的恶性病变。理疗有助于改善关节挛缩和活动障碍。总体而言预后较好，大部分患者可达到完全缓解并治愈。4慢性移植物抗宿主病约70%的患者接受同种异体骨髓移植后出现慢性移植物抗宿主病（chronicgraft-versus-hostdisease,cGVHD），系可累及皮肤及内脏的系统性病变。cGVHD的皮肤病变表现多样，约15%的患者可出现硬皮病样改变[14]，即硬化型cGVHD（图1G）。临床表现取决于皮肤累及深度，累及真皮乳头层可导致皮肤变薄、萎缩性白色丘疹和斑块；累及真皮网状层可导致硬化斑块，往往固定，常累及躯干和肢体。挛缩可累及关节，表皮萎缩可导致破溃形成，往往见于腿部和胫前；累及脂肪层和皮下组织往往隐匿起病，出现皮下坚硬的结节，呈“橘皮样”外观，可伴皮肤色素沉着。深层组织受累需要与嗜酸性筋膜炎鉴别，后者可有“沟槽征”和深部木样硬化。皮肤组织活检可见表皮萎缩、角化过度、毛囊角栓，凋亡的角质形成细胞，浅层胶原均质化，如病变加深可见增粗的胶原束和附属器减少。皮下组织和筋膜累及时表现为相应部位的增厚、水肿和纤维化（图1H、1I和1J），伴不同程度的淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞浸润。与SSc不同的是，cGVHD主要累及躯干和四肢（而非从双手受累起始），皮损分布不均，cGVHD与局灶性硬皮病较难鉴别，然而黏膜受累和骨髓移植病史更支持cGVHD的诊断。可采用光疗来治疗硬化型cGVHD，尤其是UVA和UVA-1[15]。然而其有效性尚未