乳腺癌术后治疗策略

乳腺癌术后治疗策略怀化市第一人民医院田绍东•通往天堂之路？乳腺癌在病变的早期便有可能发生血行或淋巴播散，因而被公认为一种全身性的疾病。由于乳腺癌的生物学行为特点已超出解剖学范围，成为手术治疗的主要失败原因之一。因此如何合理地实施乳腺癌术后的综合治疗亦成为临床研究的重要课题。•乳癌的综合治疗涉及多个学科。如果对乳癌的综合治疗了解不深，容易在治疗选择上出现思路不清晰，目的不明确，使用不规范等情况。如化疗方案选择不规范，随意性大；使用化疗剂量强度要麽偏低，要麽过度（盲目追求超大剂量化疗或造血干细胞移植）；此外，化疗与内分泌治疗盲目叠加应用，也是当前乳癌治疗上存在的主要问题。乳腺癌术后治疗的方法术后辅助治疗复发/转移的解救治疗乳癌术后辅助治疗经历了20多年，据100多组前瞻性随机研究结果均表明：术后辅助治疗能明显降低可手术的乳癌患者的年复发率和死亡率。故目前在世界范围内，术后辅助治疗已得到广泛应用。•乳癌术后辅助治疗及序贯形式•术后辅助化疗•术后辅助放疗•内分泌治疗•先化后放：是将预防远地转移作为重点来考虑，其优点是能确保化疗剂量，提高疗效。但先化后放，因其术后放疗的延期，有可能出现局部复发。•先放后化：是以局部控制作为重点来考虑，这种安排可能存在两种问题（1）可能因术后化疗的延期进行而增加远地转移的危险；（2）由于先放后化，可能令化疗剂量难于保证，从而降低疗效。•同时放/化疗为一种综合治疗的形式。其理论上的优势可能在于两种治疗效应的同时叠加，试图以此提高疗效。但伴随而来的是放/化疗毒性的相加，可能使化疗剂量易被人为改变。从而难于达到最佳组合。•第四种综合治疗形式交替化，放疗是将放疗安排在两次化疗之间，其毒性较同时化，放疗要小。•化，放疗的时间序贯及其疗效及毒性作用，目前尚无明确结论。•乳癌术后辅助化疗•2002年NCCN：I期，IIA期，IIB期乳癌治疗指南•象限切除+I，II级腋窝LN清扫，LN阴性，T0.5cm以下，无需化疗。•乳癌根治术后，LN阴性，组织学为非浸润性癌，T1cm，无需化疗；T1-2.9cm,考虑化疗；T3cm，需化疗。•乳癌根治术后，LN阴性，组织学为浸润性癌，T1cm,无其他高危因素者，无需化疗；若存在高危因素者可考虑化疗。T1cm,需化疗。•腋窝LN阳性，需化疗。腋窝淋巴结转移阴性的研究近年的研究表明：腋LN阴性的乳癌患者术后的五年生存率为70%-85%，亦即约70%的患者通过手术即可治愈。术后辅助治疗仅有30%的患者受益，对腋LN阴性患者是否行辅助治疗，应根据预后指标判断。•例1：xx28岁，乳腺浸润性导管癌肿块大小1.5cm,ER(-),PR(-),Her-2(+++)，LN(-)，根治术后未化疗，10个月后发生脑M。•点评：虽腋窝LNM（-），但高危因素多，按NCCN指南，术后理应化疗。•辅助化疗一线应用方案：•CAF，AC+泰素，A+MF，CMF•（NCCN乳癌治疗指南）•CALGB9344例的研究发现：用AC四程+泰素175mg/M²四程，可减少复发率22%，死亡率26%。•例2：xxx45岁，乳腺浸润性导管癌3cm，腋窝LNM12/16（+），ER（-），PR（-），Her-2(+).术后予盖诺+DDP化疗6程，6个月后发现L4M。点评：例2，腋LN12/16M，已属高危。乳癌术后辅助化疗，因已无具体病灶，无法近期评估疗效和即时调整化疗方案，故此时应采用国内外经多中心，大规模，随机研究所取得的成熟的，确有疗效的化疗方案。而不应随意采用自行制定的方案或高昂的新药作辅助化疗。乳癌术后辅助放疗2007年NCCN乳癌治疗指南乳癌根治术后放疗适应症T5cm；或有皮肤侵犯者。腋窝LN转移等于或4个(1-3个腋窝LN转移也做)。•照射范围•患侧锁骨上区和胸壁。•对已作腋窝全LN或I，II级LN清扫术后，不主张照射腋窝，但当腋窝LN转移肉眼有明显外侵时，是照射腋窝的唯一指征。为何要照射胸壁？1/3的首次复发部位在胸壁。LN阴性者约5%-10%；阳性者15%-20%。并发现胸壁复发的危险性随腋窝LNM阳性数目增多而增大。5年复发率在1个LN阳性时为10%；8个时则高达50%。T3以上亦易胸壁复发。照射胸壁理由之二乳癌术后照射胸壁者其复发率仅为5%。•照射胸壁理由之三•胸壁复发相对不受全身化疗的影响，即使进行超大剂量化疗甚至骨髓移植，胸壁复发亦常为治疗失败的首发部位。内乳区照不照射？分歧点既往资料谓：内象限病灶伴腋窝LNM者，内乳LNM可高达60%。而近期研究结果表明，内乳LN的复发率经化疗后仅为0-7%。•内乳区照射对5年生存率的提高不超过5%，但10年后非癌死亡率上升，主要为心血管并发症。且内乳区照射后对化疗的耐受性下降。•据中国医科院肿瘤医院的研究结果表明：不论病灶在何象限，照不照射内乳区，其疗效相同，无统计学意义。•内乳区照不照射？2007年NCCN指出：可进行内乳区LN照射,但是3类证据.•例3：xx45岁，左乳肿块6cm,皮肤溃疡，根治术后予CAF化疗3程，内乳区+锁上放疗后再给3程CAF化疗。1年后胸壁复发。点评：此例为T4病例，术后应行全胸壁+锁上放疗•复发/转移的解救治疗•复发/转移的解救治疗•局部复发一旦发生即为全身播散的一种标志。据有关研究报告：局部复发者平均14.6个月发生远地转移。另一研究报告：复发间隔期越短，其发生远地转移的时间便越短。•孤立的胸壁复发，局控率稍好，而腋窝LN复发或锁骨上LNM者预后差，若两处复发/转移兼有者则预后更差。对这些患者的治疗均属解救性治疗。•对孤立的胸壁复发者，应考虑这是一种潜在的远地转移的标志，而非独立事件。故全身治疗无疑是必要的，但化疗不易渗透至皮肤，尤其在手术疤痕周围，药物更不易达到有效浓度。此时先行放疗为最佳选择。•对胸壁复发者需照射胸壁和同侧锁上区。照射范围应避免“贴邮票”式的照射（因小野照射失败率高，外科切除亦然）。放疗后应再进行全身治疗。复发病例的治疗为解救性治疗，并有具体病灶可供观察疗效。化疗时需按周期追踪客观效果，有效继续原方案化疗，无效则改其他方案治疗。•例4：xxx66岁左乳浸润性导管癌根治术后，腋窝LNM2/6（+），ER（-），PR（-），Her-2(+).术后2个月发现锁上LNM，予AT方案化疗6程，肿块无明显缩小。•点评：例4为锁上LNM，采用AT方案可谓积极，正确。可惜未能根据实际及时调整化疗方案。•内分泌治疗•内分泌治疗概况：乳癌内分泌治疗是指通过减少或切断雌激素的来源，阻断雌激素对癌细胞的支持作用，从而抑制癌细胞的生长。但内分泌治疗在各国使用情况差异较大：•欧美55%•台湾23%•日本20%•中国4%，•免疫治疗却占57%•为何内分泌治疗对乳癌疗效特别好？•有相当部份的乳癌属激素依赖性肿瘤，激素成为癌细胞生长的特殊需要，一旦激素被切断，便可能在某种程度上抑制肿瘤的生长，并在一段时间内使肿瘤得于控制。•内分泌治疗主要适应于ER阳性患者，有效率在绝经前患者为30%-40%，绝经后为35%-60%。ER，PR均阳性者效果更好。•我国在内分泌治疗上往往存在不少迷茫和困惑，对术后，尤其对复发/转移的患者，或在化疗时加用内分泌治疗，丧失了个体化的原则；或不敢单独使用内分泌治疗；或无计划，无目的应用（如随意换药）。•术后辅助治疗服用TAM5年，可降低对侧乳癌发生率及死亡率。使用序贯为手术-化疗-放疗后服用TAM。•内分泌治疗具有化疗无法比拟的独特优点：毒性低，无需住院，可长期使用且由于内分泌药物之间交叉耐药较少，一种药物失败后，还可换另一种药试用，以争取最佳缓解效果。因而应避免两种药物同时应用。•内分泌治疗起效慢，通常用药后2-3个月方见效果，故至少应服用16周后再评估疗效为好。•对局部晚期或复发/转移患者的治疗属解救性治疗，宜采取节节抵抗，节节后退的策略，待病情进展时，表明这种药无效了再改药不迟，避免频繁换药，无端消耗一，二线药物，影响以后有效的治疗手段。•例5：xxx，73岁，乳癌术后13年，ER，PR均（+），胸壁复发，皮肤溃疡，继而发现胸水，多发骨M。经化疗，胸水减少，但胸壁病灶缩小不明显，乏力，且胸腰椎痛。作骨M灶的放疗后疼痛缓解。考虑化疗前曾给TAM，法乐通无效，且胃纳欠佳。放疗后改用佳迪，胃纳改善，3个月后胸壁病灶缩小，胸水消失。至今用药已10个月，病情稳定。•点评例5：此例术后复发/转移，属解救性治疗，年事高，ER阳性，为内分泌治疗适应症。曾用TAM，法乐通，病情进展，就应改药。甲地孕酮对软组织M，骨M疗效好，并能改善食欲及体质。为下一步治疗准备条件。如佳迪无效时，还可换芳香化酶抑制剂，此谓：节节抵抗，节节后退，以此延长生存期。•化疗和内分泌治疗叠加应用，尤其在解救性治疗中，两种手段同时使用，将无法分辩其真实反应，很可能其中混合了一种原本无效的手段，并由此误导其后的巩固治疗。此外，TAM可使癌细胞滞留在G0期，从而影响化疗效果。•绝经前妇女的雌激素主要来源于卵巢，绝经后妇女的雌激素则由周围组织通过芳香化酶合成。芳香化酶抑制剂就是通过抑制绝经后妇女芳香化酶的活性，阻断雌激素的合成，降低体内雌激素水平，达到抑制乳癌细胞生长的目的。•第三代芳香化酶抑制剂具有效率高，毒性低特点，主要用于绝经后或卵巢切除后复发/转移乳癌患者的2线或3线治疗。•例6：40岁，乳癌术后，化疗后继发闭经，ER及PR均（+）。给芙瑞内分泌治疗。但查E2，FSH，LH水平均很高。•例6点评：一）此例的闭经实为假像。二）绝经前患者不应使用芳香化酶抑制剂。三）内分泌治疗应按一线，二线序贯应用。不必追求用新药赶时髦。•近年来乳癌组织中芳香化酶活性测定的研究进展，将为临床选择芳香化酶抑制剂和判断其疗效提供强有力的帮助。•LH-RH类似物的应用•卵巢产生性激素受垂体产生的卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）调控，而后者又受下丘脑的促黄体激素释放素（RH）调控。合成的LH-RH激动剂或拮抗剂通过负反馈作用抑制垂体，从而抑制FSH，LH的产生及与LH受体结合，发挥抑制作用。•LH-RH类似物主要用于绝经前或围绝经的患者，可降低血中雌二醇水平，从而使雌二醇和孕激素水平下降造成人工闭经，达到人工去势。其效果与手术相同，但停药后可恢复卵巢功能。•LH-RH类似物临床应用于绝经前或围绝经前乳癌复发/转移患者时，配合一线，或二线内分泌治疗药物，可望达到与绝经后患者内分泌治疗相类似的疗效。对乳癌术后年轻且伴随较多高危因素患者，亦可考虑使用。•治疗的进展主要体现在诸如紫杉类,卡培他滨等新药及赫赛汀分子靶向药物的应用,剂量密度化疗的实施等方面.•谢谢！