帕金森病焦虑抑郁的诊断与管理

帕金森病伴焦虑/抑郁的认识和管理1浙江省立同德医院神经内科张震中PD非运动症状的认识过程1817年JamesParkinson对PD的最早描述“thesensesandintellectbeinguninjured”2006年3月，欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际运动障碍学会发布“晚期PD治疗指南”，关注非运动症状2006年4月：美国神经病学学会(ANN)发布“PD合并抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南”2006年6月：英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为亟需解决的临床问题之一2009年9月：中国帕金森病治疗指南（修订版）2010年7月：美国神经病学会“PD非运动症状的治疗指南”PD非运动症状基本情况发生率高——60%的PD患者具有一项以上的非运动症状——25%的患者具有四项以上的非运动症状——21%的PD患者以非运动症状起病识别率低——62%的非运动症状没有报告影响生活质量——非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状治疗困难——目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某些非运动症状——有关非运动症状治疗的RCT证据相对较少国际运动障碍学会推荐的非运动症状评价量表总体评价：非运动症状问卷(NMSQ)抑郁：Beck抑郁问卷(BDI)老年抑郁量表(GDS)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)综合性医院焦虑抑郁量表(HADS)Montgomery-Asberg抑郁量表(MADRS)抑郁自评量表(SDS)情感淡漠：情感淡漠量表(AS)自主神经功能障碍帕金森病自主神经功能障碍量表(SCOPA-AUT)精神症状简明精神病量表(BPRS)神经精神症状问卷(NPI)阳性与阴性症状量表(PANSS)阳性症状量表(SAPS)阴性症状量表(SANS)PD非运动症状的临床评价非运动症状问卷(NMSQ)•第一部分：心血管症状•第二部分：睡眠/疲劳•第三部分：情绪/认知•第四部分：知觉障碍/幻觉•第五部分：注意力/记忆力•第六部分：消化系统症状•第七部分：排尿障碍•第八部分：性功能障碍•第九部分：复合症状PD非运动症状的临床评价非运动症状的病理生理机制HeikoBraak（2003年）PD发病模式•运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder中央网状带/intermediatereticularzone)嗅觉障碍；•运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudalraphenuclei,巨细胞核/gigantocellularnucleus,基底前脑/basalprosencephalon和中间皮质/mesocortex,蓝斑－蓝斑下区复合体/coeruleus-subcoeruleuscomplex)睡眠，头痛，运动减少，情感；•运动前期3：(+中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；•期4：四主症；•期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳；•期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状NEUROLOGY2007;68:948–952PD主要非运动症状分类一．感觉障碍：嗅觉障碍、疼痛二．睡眠障碍：入睡困难、维持困难、不宁腿综合征三．神经精神障碍抑郁、焦虑和淡漠认知功能障碍：MCI、痴呆幻觉及其他精神症状四．自主神经功能障碍交感神经受损的症状：直立性低血压、少汗副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿一、感觉障碍1.嗅觉障碍80%-90%的PD患者存在嗅觉障碍嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，具有早期诊断价值2006年美国ANN“新发PD诊断和预后指南”：嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征，明显的嗅觉功能障碍提示为PD，而非帕金森综合征一、感觉障碍2.疼痛发生率：60%-70%临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛继发性疼痛：骨关节病变与症状波动相关的疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍PD患者疼痛的处理：适当加大DA类药物镇痛剂应用二、睡眠障碍1.入睡困难2.睡眠维持困难（睡眠片断化）3.日间过度嗜睡4.不宁腿综合征（RestlessLegsSyndrome，RLS）5.快速眼球运动睡眠行为障碍（REMsleepbehaviordisorderRBD）入睡困难和睡眠维持困难与夜间PD症状有关：——加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂与异动症有关：——将睡前服用的抗PD药物减量调整服药时间：——司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午4点前服加用镇静催眠药二、睡眠障碍日间过度嗜睡(EDS)发生机制：——部分是夜间失眠的补偿——部分与药物有关——部分与抑郁和认知功能障碍有关严重程度评定：Epworth睡眠量表(≥10分提示EDS)治疗：——停用对睡眠有影响的药物——鼓励患者增加活动——养成良好的睡眠卫生习惯——应用莫达非尼二、睡眠障碍不宁腿综合症(RLS)发生率：PD患者约为正常人的两倍临床特点——强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感——休息或静止状态下症状加重——活动后症状缓解——夜间症状加重评价标准：RLS严重程度评分(IRLS)治疗——首选多巴胺受体激动剂或左旋多巴——次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮二、睡眠障碍REM睡眠期行为障碍(RBD)临床表现：REM睡眠期生动的梦境，伴肢体活动发生率：约为1/3，可先于运动症状出现治疗——停用三环类抗抑郁药和思来吉兰——氯硝西泮可能是控制RBD最有效的药物(睡前0.25-1.0mg)——褪黑素(睡前3-12mg)——左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效二、睡眠障碍三、精神症状精神障碍抑郁焦虑精神症状认知功能障碍抑郁发生率：约10-45%依次停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂最佳抗PD治疗三环类抗抑郁药：阿米替林可能用于治疗PD相关抑郁症状（ANN指南，C级）SSRIs和其他新型抗抑郁药物：副作用发生率可能低于三环类抗抑郁药尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PD相关抑郁的疗效（ANN指南，U级）三、精神症状焦虑发生率：约40%临床表现——可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作——与运动症状波动关系密切，66%的症状波动患者存在焦虑，大部分发生在“关”期治疗——“关”期焦虑症患者多巴胺能药物治疗有效——抗焦虑药物，如SSRIs、苯二氮卓类——丘脑底核DBS能有效控制焦虑症状三、精神症状情感淡漠症状特点——是PD特征性的表现——可以与抑郁同时出现，也可单独出现评定量表——情感淡漠评定量表（apathyratingscale）——情感淡漠症状清单（apathyinventory）治疗——利地林——安非拉酮——多巴胺受体激动剂三、精神症状三、精神症状精神障碍临床表现——视幻觉：发生率约40%，常为人物、动物等非恐怖的影像——妄想：怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物发病机制——与PD本身有关：杏仁核和海马旁回病变——药物副作用——继发于认知功能障碍三、精神症状精神障碍一般治疗——控制诱因感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍——减少多药合用抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物——减少抗PD药物停药顺序：抗胆碱能药物——金刚烷胺——思来吉兰——DR激动剂——L-dopa三、精神症状精神障碍药物治疗——增加非典型抗精神病药物氯氮平：ANN指南B级推荐，应监测血常规和肝功能奎硫平：ANN指南C级推荐奥氮平和利培酮：不推荐——典型抗精神病药物可加重PD症状，不推荐PD患者各脑区受损会使5-HT、NE、DA缺失导致抑郁患者情绪异常221.BraakH,etal.CellTissueRes.2004Oct;318(1):121-342.StahlSM.Stahl‘sEssentialPsychopharmacology,3rdEdition.2008:499黒质致密区：多巴胺能神经元杏仁核：胆碱能神经原元蓝斑：去甲肾上腺素能神经元中缝核：五羟色胺能神经元其他：γ-氨基丁酸，谷氨酸，神经肽(突触核蛋白、泛素、蛋白酶体成分、热休克蛋白等)前额叶皮质：愉快感、兴趣、疲劳、精力2杏仁核：罪恶感、自杀倾向、无价值感、心境2各脑区递质集中情况递质缺失在各脑区降低后的影响PD伴抑郁患者NE能和DA能递质更为重要FrisinaPG,etal.ParkinsonismRelatDisord.2009Feb;15(2):144-823•共纳入20例高龄PD患者，其中11例伴发抑郁，9例无抑郁，评估两类患者的病理学特征差异PD伴抑郁和不伴抑郁患者皮层下脑区病理特征的患病率皮层下脑区黑质致密部中缝背核蓝斑背侧迷走神经无抑郁PDPD伴抑郁无抑郁PDPD伴抑郁无抑郁PDPD伴抑郁无抑郁PDPD伴抑郁神经元缺失1001000056903336胶质细胞增生89100003390**027*•结果提示，PD患者抑郁更多与儿茶酚胺能(DA和NE)异常相关，而与血清素系统紊乱相关性较弱•该研究结论提示我们在PD伴抑郁患者的药物选择上，应更多倾向于能够调节中枢NE和DA系统水平的抗抑郁药物*P0.05;**P0.01，与无抑郁PD组对比脑内儿茶酚胺区：黒质致密部、蓝斑、背侧迷走神经3帕金森病焦虑/抑郁的管理26可选择的抗抑郁治疗药物1.江名芳,等.中风与神经疾病杂志.2015,32(4):376-3772.帕金森病抑郁、焦虑及精神病性障碍的诊断标准及治疗指南.20134.中国抑郁障碍防治指南(第二版).201527例如：5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRIs)5-HT选择性再摄取抑制剂(SSRIs)对于PD伴严重焦虑抑郁患者，抗抑郁药仍是第一选择1•抗PD药物治疗焦虑/抑郁的疗效：2018MDS循证建议指出，治疗PD的药物中仅普拉克索对临床实践的意义为临床有效，其他药物均显示证据不足2，而治疗焦虑无循证医学证据•目前尚缺乏帕金森病伴焦虑患者药物治疗的循证医学证据。帕金森患者焦虑一般与抑郁伴发，故抗抑郁治疗可以改善患者的焦虑症状3抗抑郁治疗主张首先选择安全性高、疗效好的第二代抗抑郁药物作为一线用药4专家共识：对于PD伴抑郁患者，SNRI较SSRI适合神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍的诊断治疗专家共识(更新版)《神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍的诊断治疗专家共识》•对于PD患者，TCAs能改善情感和部分运动症状，但会影响认知功能。SSRIs有加重运动症状的可能，也会增加患者的“关”期时间和震颤。SNRI(如度洛西汀)较SSRI合适28度洛西汀1周快速改善焦虑/抑郁症状29HirschfeldRM,etal.DepressAnxiety.2005;21(4):170-7.•两项为期9周的随机，双盲，安慰剂对照研究的数据分析，512例抑郁症患者随机分为度洛西汀60mg/d组(n=251)或安慰剂组(n=261)，旨在评估度洛西汀的疗效度洛西汀治疗抑郁障碍患者1周快速起效，显著且持续改善焦虑/抑郁症状-1-0.8-0.6-0.4-0.200123579度洛西汀60mg/d*****安慰剂时间(周)HAMD17情感性焦虑评分变化焦虑症状与安慰剂对比，*P0.05-2-1.5-1-0.500123579*****时间(周)HAMD17抑郁情绪评分变化抑郁症状**度洛西汀治疗，显著改善PD患者的抑郁症状•对度洛西汀耐受性和疗效的非比较性评估，共纳入151例30-75岁的PD伴抑郁患者HAMD-17、BDI、CGI-S评分均显著改善(均P0.001)HAMD-17：密尔顿抑郁量表；BDI：贝克抑郁量表；CGI-S：临床总体印象量表BonuccelliU,etal.ExpertOpinPharmacother.2012Nov;13(16):2269-80.疗效30项目自基线的平均变化±SDP值HAMD-17总分(随访终点)-10.1±6.5P0.001CGI-S评分(12周)-1.5±1.3P0.001BDI评分(12周)-1