苯巴比妥的应用

Logo苯巴比妥的应用及不良反应复旦大学附属华山医院神经内科洪震复旦大学附属华山医院苯巴比妥的悠久历史苯巴比妥（phenobarbital，Pb，又称鲁米那，luminal）1911年由德国有机化学家EmilFischer合成，1912年在美国上市AlfredHauptmann将它作为一种镇静催眠药给予癫痫患者服用抗癫痫作用1921年，苯巴比妥作为一种抗癫痫药物（AEDs）在临床上开始使用，可以说，它是传统AEDs中历史最悠久的EmilFischerAlfredHauptmann复旦大学附属华山医院内容1.Pb主要临床应用2.Pb常见不良反应3.Pb对认知功能的影响复旦大学附属华山医院苯巴比妥的结构、药代动力学巴比妥酸类的衍生物，长效巴比妥类的典型代表起效时间0.5-1h，作用维持6-8h分布于体内各个组织，脑组织内的浓度最高，能透过胎盘半衰期：成人50-144h儿童40-70h有效浓度10-40μg/ml65%肝脏内代谢，27-50%以原形从尿中排出复旦大学附属华山医院药物相互作用Pb是肝酶诱导剂与AEDs相互作用Pb→CBZ：增加CBZ的代谢，降低其浓度，需增加CBZ剂量Pb→PHT：不确定，需监测浓度VPA→Pb：使Pb半衰期延长，浓度增加，镇静作用加强，需减少Pb剂量与其他药物相互作用Pb加快口服避孕药、华法林、茶碱类、维生素D的代谢，使相应的作用下降复旦大学附属华山医院作用机制与GABAA受体结合：增加Cl-通道开放时间，Cl-内流增多，膜超极化，神经元兴奋性降低抗惊厥、抗癫痫阻断突触前膜Ca2+摄取：减少Ca2+依赖的兴奋性神经递质如乙酰胆碱和谷氨酸的释放复旦大学附属华山医院作用机制肝酶诱导剂诱导葡萄糖醛酰转移酶活性，加速与间接胆红素的结合促进肝细胞对胆红素的摄取清除体内过多的自由基治疗新生儿黄疸：复旦大学附属华山医院临床应用抗惊厥：中枢兴奋药中毒，高热、破伤风、脑炎、脑出血等引起的惊厥；抗癫痫：癫痫全面性发作，癫痫持续状态；镇静：焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进等；催眠：偶用于顽固性失眠症；麻醉前给药；与解热镇痛药配伍；治疗新生儿核黄疸；预防新生儿缺血缺氧性脑病。复旦大学附属华山医院常用剂量抗惊厥、抗癫痫：90-180mg/qN顿服或30-60mgtid；100mgim；小儿3-5mg/kg/d；3-5mg/kgim镇静：15-30mgBid/tid催眠：30-100mg/qN顿服；100mgim麻醉前给药：100mgim新生儿核黄疸：5-8mg/kg/d分次口服小儿用量应个体化，老年人应减量复旦大学附属华山医院Pb的抗癫痫作用WHO推荐的发展中国家一线抗癫痫用药全球5000万癫痫患者中，85%位于发展中国家，其中60-90%还得不到有效的药物治疗Pb抗癫痫谱广，对部分性和全面性发作均有效半衰期长，服药方便价格便宜复旦大学附属华山医院Pb的抗癫痫作用Pb每日剂量顿服与分次服用相比，疗效相似，但焦虑、困倦、情绪不稳定等明显减少，生活质量提高，漏服药次数亦减少推荐每日剂量顿服安定静脉注射联合Pb肌注，对小儿癫痫持续状态有效，癫痫控制时间短，不良反应较对照组无明显差异复旦大学附属华山医院Pb与其他AEDs作用比较PbVSPHT：系统综述表明，随访12个月Pb和PHT治疗部分性发作和GTCS在癫痫缓解率/复发率等方面无明显差异Pb组的退出率较PHT组高，可能是由于其不良反应由于Pb、PHT的不良反应较多，观察性研究较多，证据作用差TaylorS,TudurSmithC,WilliamsonPR,etal.CochraneDatabaseSystRev,2003;1.复旦大学附属华山医院Pb与其他AEDs作用比较PbVSCBZ：治疗部分性及全面性癫痫，684患者（2-70y)随访一年，两者在疗效上无显著性差异治疗全面性发作中退出率相近，部分性发作中Pb组退出率高于CBZ组，可能由于其不良反应PbVSVPA：随访一年时，癫痫控制率率无明显差异因不良反应的退出率Pb组明显高于VPA组PatrickKwan&MartinJBrodie.Epilepsia,45(9):1141–1149,2004复旦大学附属华山医院Pb在发展中国家的应用坦桑尼亚：158名新诊断患者（部分性及全面性发作）随访用Pb4年，52.4%发作完全控制，36.0%发作减少尼日利亚：309名儿童患者，51%控制发作，仅2例因不良反应退出Jelik-AallL,RwizaHT.Epilepsia1992;33:645–50.SykesRM.AnnTropPaediatr2002;22:287–96复旦大学附属华山医院Pb在发展中国家的应用印度：135名部分性及GTCS患者（23.6±16.0y），50%以Pb治疗，另一半以PHT治疗，癫痫控制率无明显差异，Pb组仅4%患者报道有不良反应，而PHT组有43%马里：96名部分性及GTCS患者（包括成人及儿童），服用Pb后发作控制≥5个月者达81%，伴生活质量明显改善；一年随访时，仅3%报道有轻微不良反应ManiKS,RanganG,SrinivasHV,etal.Lancet,2001;357:1316–20.NimagaK,DesplatsD,DoumboO,etal.BullWHO2002;80:532–7.复旦大学附属华山医院Pb在中国农村地区的应用2455名有抽搐发作的患者（32.6±20.7y），成人维持剂量120-180mg/d，儿童4-5mg/kg/d一年随访时，68%的患者发作频率降低50%以上，1/3患者发作完全控制；完成两年随访的患者中，72%的患者发作频率降低50%以上，1/4患者发作完全控制；仅1%患者因不良反应而退出WZWang,JZWu,GYMa,etal.LancetNeurol2006;5:46–52复旦大学附属华山医院Pb在中国农村地区的应用2455名患者中，有597名患者在两年随访时因各种原因退出（2年随访率76%），其原因主要包括：自认为癫痫已经痊愈：28%依从性差：17%治疗初期认为无效即退出：16%癫痫宣教的重要性复旦大学附属华山医院Pb在中国农村地区的应用——成本-效果分析上海农村地区（n=50）宁夏农村地区（n=100)医疗费用/元/年发作完全控制有效（发作减少50%）基线1493.3——Pb服用一年91.5246%38%基线213.09——Pb服用一年45.944%29%在农村地区使用Pb控制癫痫符合卫生经济学规律疗效明显，成本低廉*DDing,ZHong,XYDai,etal.Epilepsia,2008,49:535-539复旦大学附属华山医院Pb在发达国家：退出率高，不良反应明显发展中国家：经济有效，耐受性好可能原因：发展中国家/地区医疗条件差，对癫痫发作分类缺少明确的诊断研究失访率高，缺乏完善的不良反应记录患者因经济原因，即使有明显不良反应，仍继续用药复旦大学附属华山医院疗效不良反应Pb复旦大学附属华山医院内容—1.Pb主要临床应用2.Pb常见不良反应3.Pb对认知功能的影响复旦大学附属华山医院Pb不良反应剂量相关的AE长期治疗的AE特异体质相关的AE镇静、疲劳、嗜睡、抑郁注意力涣散多动、易激惹（多见于儿童）记忆力下降少见皮肤粗糙、性欲下降突然停药可出现戒断症状，如焦虑、失眠等皮疹、中毒性表皮溶解症肝损害再生障碍性贫血、巨幼红细胞性贫血（少见）骨软化症叶酸缺乏复旦大学附属华山医院不良反应-神经系统镇静、疲劳、嗜睡等有研究表明，27%的患者在Pb用药初期都会出现嗜睡反应多在Pb用药初期出现，并常与AEDs的血药浓度相关随着服药时间的延长或减量后症状缓解，停药后症状消兴奋性增高、攻击行为，在儿童中则表现为多动、易激惹复旦大学附属华山医院不良反应-神经系统长期应用：情绪、行为障碍认知功能下降、抑郁、自杀倾向等有研究发现服用Pb的儿童中，40%有严重的抑郁表现，而在服用卡马西平的儿童中只占到4%Pb平均每日服用剂量与自杀倾向评分亦成正相关•BrentD,CrumrineP,VarmaR.Pediatrics1987;80:909-17•KalininV,PolyanskiyD.EpilepsyBehav2005;6:424-9复旦大学附属华山医院不良反应-皮肤及结缔组织可能与特异体质有关轻微的变态反应性皮炎常见固定性药疹剥脱性皮炎中毒性表皮坏死溶解症：多发于成人，全身中毒症状重，常合并口炎、结膜炎，严重者继发多脏器功能衰竭皮肤反应多在用药后一天内出现患者既往多有药物过敏史，比如磺胺药、去痛片等。复旦大学附属华山医院不良反应-内分泌长期服用Pb的癫痫患儿均有T4、游离T4下降对甲状腺功能的影响是多方面的：①药物直接影响甲状腺；②通过肝酶诱导作用加快肝内TSH的代谢；③外周血中T4转化为-I3的速度加快；④药物可能与甲状腺结合球蛋白发生竞争性结合；⑤TSH降解增加可引起性激素水平的变化复旦大学附属华山医院不良反应-骨代谢长期应用Pb：可引起维生素D缺乏，造成肌无力，破骨增多或成骨受损轻者仅引起代偿性甲状旁腺功能亢进，重者可导致佝偻病和骨软化可能的机制：诱导肝脏细胞色素氧化酶P450的上调，引起维生素D及其活性代谢产物分解增加，导致维生素D缺乏复旦大学附属华山医院不良反应-致畸性FDA对于Pb的妊娠安全分级为D级孕妇使用Pb容易导致胎儿发生小头围、唇腭裂、指骨发育不良、生长发育迟缓、认知功能障碍等可能与Pb诱导胚胎甲酰四氢叶酸水平下降有关。复旦大学附属华山医院不良反应血液系统较少见，偶见报道再生障碍性贫血、巨幼红细胞性贫血致癌性可能，仅在动物实验中发现复旦大学附属华山医院减少Pb不良反应的措施Pb在有效减少癫痫发作频率和强度的同时，引发多种不良反应对每一个癫痫患者，都必须有一个控制癫痫发作和忍受药物副作用之间的平衡措施：从最低剂量开始缓慢增量尽量减少不必要的多药治疗药量应控制在治疗剂量范围内针对不同患者实行抗癫痫用药个体化复旦大学附属华山医院内容1.Pb主要临床应用2.Pb常见不良反应3.Pb对认知功能的影响复旦大学附属华山医院认知功能人们处理信息并作出适当反应和行为的能力涉及认识问题、解决问题、交流、记忆信息和集中注意力等方面高级神经功能与海马区域密切相关复旦大学附属华山医院癫痫与认知功能大量的研究证实，约30％－40％癫痫患者存在不同程度的认知障碍常为轻度认知功能障碍，与痴呆不同癫痫患者认知功能损害主要表现注意力记忆力感知能力抽象概括能力计划判断能力阅读、学习和词汇表达能力复旦大学附属华山医院影响癫痫患者认知功能的因素复旦大学附属华山医院AEDs对认知功能的影响AEDs在降低病灶区神经元的兴奋性同时，也降低正常神经元的兴奋性，从而影响了认知功能损害程度与以下因素有关起始用药剂量总剂量加药速度个体敏感性血药浓度用药方式(单药或联合用药)癫痫病的自身特点复旦大学附属华山医院Pb损害认知的机制Pb对认知功能的影响已有共识降低了神经元的兴奋性减少了兴奋性神经递质的释放实验研究发现，Pb还可能通过NO的毒性作用造成细胞代谢紊乱，加重认知功能障碍复旦大学附属华山医院Pb-认知功能-实验研究癫痫大鼠海马苔藓纤维出芽抑制性环路变为兴奋性环路癫痫反复发作苔藓纤维信号重组突触传递障碍认知功能损害Pb通过NO造成细胞代谢紊乱，加重认知功能障碍复旦大学附属华山医院Pb：认知功能主要影响认知速度和记忆功能明显损害醒觉，长期应用显著降低学习能力语言能力的损害程度比操作能力的损害程度更严重研究发现，与安慰剂相比，Pb损害癫痫患者的记忆、注意和IQ分数，且与Pb血药浓度相关，Pb组因不良反应的退出率较对照组明显增高（23%vs14%）撤药后，Pb对认知功能的影响差异变得不明显•FarwellJR,LeeYJ,HirtzDG,et