欧洲药典质量标准起草技术指南

欧洲药典质量标准的起草技术指南TechnicalGuidefortheElaborationofMonographsEuropeanDirectoratefortheQualityofMedicines&HealthCare4th2005欧洲药典质量标准的起草技术指南2/48译者序欧洲药品质量管理局(EumpeanDirectoratefortheQuality0fMedicines&HealthCare，简称EDQM＆HealthCare)创立于1964年，原来的名称是“EuropeanPharmacopoeiaSecretariat，隶属于1949年创立的欧洲理事会(Council0fEurope，DirectorateGeneralIⅡSocialCohesion)．1996年更名为EDQM。2006年，EDQM新的办公楼和实验室竣工，2007年1月起EDQM更名为EDQM&HealthCare，位于法国Strasbourg，Strasbourg同时也是欧洲理事会和欧洲议会(ParliamentofEurope)的总部。EDQM最主要的职责就是《欧洲药典》的起草、出版以及欧洲药典标准物质的制备和发放。欧洲药典委员会现有37个成员国，其中包括24个欧盟国家，包括WHO在内的20个国家为观察员，我国于1994年成为EDQM的观察员。1969年发行第一版《欧洲药典》(V0l.I)。第六版《欧洲药典》将于2008年1月1日生效。欧洲药典已经成为最具影响力的药典之一。受世界卫生组织资助，我有幸于2004年对EDQM进行了短期访问，并结识了时任欧洲药品质量管理局局长的AgnesArtiges博士及其他的EDQM官员和专家。2005年9月，Arfiges博士率团来华参加“首届中欧药典论坛”并访问了中国药品生物制品检定所，同年获得Artiges博士的授权翻译了“欧洲药典标准物质指导原则GuidelineforEstablishment0fEuropeanPharmacopoeiaReferenceStandard”并在《中国药品标准杂志》发表。2005年，EDQM出版了“欧洲药典质量标准的起草技术指南”第4版，这是欧洲药典委员会颁布的关于欧洲药典质量标准起草的技术规范和指导原则。由EDQM组织欧洲各国药品专家起草，内容详实，条理清晰，科学性强且具有可参考性和操作性，是质量标准起草的重要参考工具书，涉及药品命名、杂质命名、对照品建立、标准体例。按照鉴别、检查、含量测定等药品检测项目的顺序进行排列。对国内药品标准起草、复核单位和人员以及药品检验的相关技术人员，规范药品标准，起草科学的药品质量标准有很好的借鉴和参考作用。因此，我于2006年获得Artiges博士的授权，对本书进行翻译并出版，供国内药品研发及药品检验相关技术人员参考。本书并无附录，正文中的附录均指《欧洲药典》中的附录，比如：附录5．1l“各论中的性状”(Generalchapter5．11Characterssectioninmonographs)就是指《欧洲药典》的附录5．11。请读者在阅读时注意。我的两位同事，中国国家药典委员会委员张启明教授和施亚琴博士的参与，使得翻译工作能够顺利开展，他们对本指南的翻译工作提供了很专业的建议，包括对一些专业术语的用词等细节都进行了反复的斟酌，对他们的帮助表示诚挚的谢意。最后，我特别感谢世界卫生组织国际药典委员、美国药典会委员和中国药典会资深委员、中国药品生物制品检定所的金少鸿教授。感谢金少鸿教授对本书翻译工作的支持和指导。欧洲药典质量标准的起草技术指南3/481绪论1.1本指南的目的本文件为(欧洲药典质量标准,亦称各论monographs)的起草指南,同时也是与药欧洲药典的用户,尤其是药品生产企业\药品注册管理机构以及官方药品检验机构(简称OMCL)交流各论起草原则的一种途径.因为各论起草的原则及指南应与药品注册管理机构执行的原则一致,所以本指南也可作为起草注册申请用质量标准的指导原则.需要注意的是,起草的药品质量标准将将作为强制执行标准,所以必须符合欧洲药典编纂委员会成员国的注册要求.因此,各论中检查和含量测定项下的测定方法必须按照起草时的条件进行方法学验证.1.2测定方法药典原料药质量标准中选定的鉴别试验\纯度检查和含量测定方法应该是(欧洲药典)已经收载或者采用的方法.本指南中供各论起草单位参考的不仅包括(欧洲药典)附录中的检测方法,还包括已经颁布的类似药物的质量标准.上述考虑目的是保证药典内容的合理性\一致性及协调性,而且只有检测方法适用于指定用途时,上述原则才适用.尽管如此,还是应该致力于建立能显著改善灵敏度\精密度\准确度和选择性(专属性)的新方法.必须按照本指南方法学验证及其相关章节所述的要求,对各论中的方法进行分析方法的验证.应向EDMQ提供保密的或者需要向用户提供的验证报告.应有两个以上的实验室对各论中的测定方法进行确认,应向EDMQ提供经过确认的实验报告,以便保证未来的可溯源性.任何分析方法的说明应包含所有能影响实验结果的因素,这些对保证有经验的分析人员在不需要预先准备研究背景的情况下,按照公认的实验室规范进行分析工作是非常必要的关键因素.应避免对相似方法描述的不一致.如果一个分析方法将(或者可能)作为通用的步骤,或者该试验步骤需要较长的文字叙述并且会被多次使用,建议在药典附录中收载该分析方法,在各论中注明试验方法参见附录即可.应使用指定的样品量并按照药典方法进行分析,只有在供试品的数量有限\具有毒性作用或者价格原因等情况下,才可采取减少供试品用量的方法.1.3仪器如果分析方法所采用的食品在欧洲药典委员会成员国不容易获得,按照药典中的描述,试验人员必须能够胜任该仪器的装配工作.1.4供试品数量在规定鉴别\检查和含量测定用所需的供试品\试剂和溶剂的数量(质量和体积)时,欧洲药典规定同时还要给出称量的具体精密度,详见凡例.因此,在起草药典正文时需要考虑上述规定.作为减少分析用溶液配制误差的指南,表给出了相对不确定度的估计值,供标准起草人参考.为避免使用极少量或者说不必要的大量溶剂,制备稀释溶剂时,尤其是用于分光光度法的稀释溶液,经常会规定稀释步骤.当然,并不是所有稀释过程(通常为步或3步稀释)引入的随机误差都相欧洲药典质量标准的起草技术指南4/48同.如果稀释程序对用途至关重要,应根据相对误差(允许误差除以标示体积)从常用玻璃仪器中选用适当的移液管和容量瓶并制定最优的稀释方法(按照常用公式:每步稀释的相对误差平方之和的平方根作为对照溶液稀释的相对误差的估计).根据文献中玻璃仪器的容量公差限度标准,在给定的稀释比条件下,表2给出了最佳的稀释次数和稀释效果.相关指南详见表2(需要注意的是,这些因素当中不包括计数误差).表1制备分析用供试品溶液的相对不确定度溶液浓度溶液制备相对不确定度（%）称量体积总不确定度10g/100ml10g/100ml0.010.050.051g/100ml0.020.120.120.5g/50ml0.040.170.170.25g/25ml0.080.230.240.1g/10ml0.020.500.541g/1000ml1g/1000ml0.020.050.050.5g/500ml0.040.070.080.25g/25ml0.080.230.24100mg/100ml0.20.120.2350mg/50ml0.40.170.4310mg/10ml2.00.502.060.1g/1000ml100g/1000ml0.20.050.2150g/500ml0.40.070.4125g/250ml0.80.080.8010g/100ml2.00.122.05g/50ml4.00.174.01g/10ml20.00.5020.00.01g/1000ml10g/1000ml2.00.052.05mg/500ml4.00.074.01mg/100ml20.00.1220.0假定称量的不确定度为0.2mg,以此计算相对不确定度.*译者注.按照1g/1000ml计算溶液制备应为0.25mg/250ml.表2采用玻璃仪器进行溶液稀释的相对误差（移液管P/容量瓶F）稀释比例稀释步骤第一步稀释第二步稀释相对误差（%）移液管容量瓶移液管容量瓶1/2125500.161/2.5120500.181/51201000.17欧洲药典质量标准的起草技术指南5/481/101252500.131/12.51202500.161/301155000.201/5012010000.151/1002*25250252500.181/125220250252500.201/1602251000251000.191/200225500251000.181/250220250255000.201/4002252502510000.181/500220500255000.201/10002201000255000.20摘自:R.B.Lam,T.L.Isenhour.通过玻璃仪器的选择降低标准溶液制备过程中的相对误差.AnalyticalChemistry,1980,53,1158-1161.译者注.根据稀释比例,稀释步骤应为2步稀释.1.5试剂当试剂的一个或多个性质对其用途有决定作用时,必须明确该试剂的质量,必要时还可以规定适当的方法对试剂的适用性进行检测.通常采用分析纯试剂,给出试剂的名称\化学文摘号和分子式已经足够.如果限度检查中所需的试剂\试液\滴定液和标准溶液已经在(欧洲药典)的试剂和试液中收载,就可以使用药典收载的试剂和试液.如果偶尔使用一次的简单试液或溶液,在各论中应给出配制方法.应当避免使用公认的的剧毒试剂(致癌物),尤其是那些难于控制毒性的物质,比如在接触细粉状试剂或显色剂时.避免使用在欧洲药典委员会的一个或多个成员国禁止或限制使用的物质.1.6商品名称在起草的各论中应采用脚注的形式给出色谱柱或薄层板的商品名称,当试剂的商品哆嗦称有助于分析人员的工作时也应以脚注形式给出(比如只能从某个供应商获得的检测试剂盒子或试剂).在正式发行的药典文本中不出现商品名称.但是,在药典收载该各论后,以在EDQM网站的数据库中找到相关色谱柱\薄层板和试剂的商品名称.1.7标准物质关于标准物质的政策和指导原则详见附录5.12Referencestandards(已于2006年3月正式生效,译者注).EDQM负责对照品候选原料的采购\标准物质的建立\保存和监测.许多标准物质,尤其是用于杂质控制的标准物质的数量有限.在药液药典论坛发表各论草案前,应当向EDQM提供足量的标准物质候选原料,EDQM将根据获得的标准物质原料的数量情况,制定标准物质使用的最佳方案(比如混合标准物质替代单个标准物质的供应).EDQM的目标是在各论草案被讨论通过的同时,提交标准物质报告供委员会审核.如果不能同时提供,在标准颁布后最短时间欧洲药典质量标准的起草技术指南6/48内提供标准物质.从第五版(欧洲药典)开始,改变了红外标准图谱的建立原则,此前,如果仅供红外鉴别,药典委员会的选择是建立标准红外图谱.目前的原则是,除获得化学对照品有实际困难等特殊情况外,用化学对照品替代标准图谱.因为许多标准物质的数量有限,尤其是杂质,药品标准中配制溶液所需的杂质称样量必须保持最小.2药用物质的药典质量标准药典质量标准是根据成员国批准的该药物用物质的质量标准而制定的.当一个各论的起草被纳入工作计划后,为确定上述物质的生产企业,EDQM将进行问询并将收到的所有数据作为药典各论起草的参考.在欧洲药典论坛发表标准草案之前,应邀请有关各方参加各论的起草工作,因为对于有关各方确认各论草案而言,3个月公示期通常太短.在起草任何各论前,收集该物质的尽可能多的资料是必需的.对于确定如下问题是特别必要的;—该物质是天然产物\合成化合物还是半合成物质;—该物质是单一化合物还是混合物—详细的制备方法—是否有不同的晶型,因为,晶型参数的不同会影响物质的性质;—对映异构体\消旋体或者其他对映异构体的混合物;