15(本)抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药总结

1第十五章抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药中枢神经系统2中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。包括：PD（Parkinson’sdisease）AD（Alzheimers’sdisease）HD（Huntingtondisease）ALS（amyotrophiclateralsclerosis）长沙医学院药理教研室肌萎缩性脊髓侧索硬化症3第一节抗帕金森病药�帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)，又称震颤麻痹。是锥体外系功能紊乱引起的慢性中枢神经系统褪行性疾病。1817年由英国人JamesParkinson首次描述。�定义：是指能够增强中枢多巴胺能神经功能或降低中枢胆碱能神经功能、缓解帕金森病临床症状的药物。4【PD的临床症状及分类】�临床症状：静止性震颤、肌肉强直、运动困难和由于平衡功能失调导致步态不稳和跌倒(共济失调），严重患者伴有记忆力障碍和痴呆。�分类：原发性、动脉硬化性、脑炎后遗症性、化学药物中毒性（Mn中毒、CO中毒、抗精神病药中毒）5黑质（DA）纹状体（ACh）多巴胺能神经胆碱能神经【PD发病机制一】6正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。7OxidativestressDAO2-·+H2O2MAO黑质Fe2+羟自由基OH-氧化N膜类脂破坏N元膜功能破坏细胞DNAN元变性ComplexⅠ↓GSH消失两多两少【PD发病机制二】8【抗帕金森病药的作用机制】9【帕金森病的治疗药物】�拟多巴胺药：（一）多巴胺前体药（二）外周多巴脱羧酶抑制药（三）单胺氧化酶抑制药（四）儿茶酚胺甲基转移酶抑制剂（五）多巴胺能神经递质促释药（六）多巴胺受体激动药�中枢抗胆碱药：左旋多巴卡比多巴司来吉兰硝替卡朋溴隐亭金刚烷胺左旋多巴增效剂苯海索10一、中枢拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴（levodopa，L-DOPA）11吸收：口服后主要从小肠迅速吸收，0.5～2h达血浆高峰浓度，t1/2为1～3h。分布：吸收后仅约1%的左旋多巴进入中枢而发挥作用。99％迅速在外周被多巴脱羧酶脱羧成DA易引起不良反应。消除：左旋多巴主要经肝脏代谢，迅速由肾排泄。【体内过程】12L-dopa（前体药物）中枢1%DA外周95%副作用治疗作用氨基酸脱羧酶（AADC)再摄取被MAO、COMT代谢肾排泄【体内过程示意图】13【药理作用及应用】�抗帕金森病增加纹状体中DA含量，降低肌张力。作用途径：①被残存神经元利用，以增加DA合成和释放；②在细胞外转化成DA，溢流到突触间隙激活受体。14作用特点:1、奏效慢，2～3周显效，1～6个月获得最大疗效，作用持久，且随用药时间延长而递增。但3~5年后疗效不再显著。2、对肌肉僵直及运动困难疗效好，而对静止性震颤疗效差。3、对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年老衰弱者疗效差。4、对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，且会加重。15�治疗肝昏迷肝功能障碍→蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺↑→→β-羟化酶作用→苯乙醇胺（伪递质）→取代了正常递质NA→妨碍神经传递功能羟苯乙胺Why?（L-dopa→DA→NA）161.胃肠道反应：发生率80％一.早期反应DA刺激胃肠道；兴奋呕吐中枢D2-R【不良反应】D2－R阻断药多潘立酮（吗丁林）(与转化成DA有关)172.心血管反应（1）直立性低血压：30%DA作用→（＋）血管壁的DA-R→血管舒张。（2）心绞痛、心律不齐（＋）心脏β-R18二.长期反应1.运动过多症DA-R过度兴奋→手足、躯体和舌的不自主运动。（表明l-dopa已达耐受量，减少剂量可明显减轻）2.精神症状（10％～15％）有梦幻、幻想、幻视等症状←左旋千金藤啶碱↑氯氮平193.症状波动：40%～80％“开－关现象”开：突然多动或活动正常关：肌肉强直运动不能机制：DA的贮存能力↓←溴隐亭、司来吉兰等调整用药方法20【药物的相互作用】维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重，疗效降低。抗精神病药及利血平能对抗左旋多巴的作用。21（二）外周多巴脱羧酶（氨基酸脱羧酶AADC）抑制药又称α-甲基多巴肼，洛得新。≠BBB卡比多巴(carbidopa)L-dopa（前体药物）DAL-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC)结果：中枢：L-dopa更多进入脑中，分解出DA↑-----增效外周：DA↓-----减少不良反应22单独使用L-dopa与卡比多巴合用23【与L-dopa合用的优点】1)使左旋多巴的最适剂量减少75%；2)在治疗开始时，能更快地达到左旋多巴的有效剂量。3)减轻和防止左旋多巴对心脏的毒性作用；临床上将卡比多巴与左旋多巴以1：4或1：10的剂量配伍（心宁美）。单用无效。24苄丝肼苄丝肼与卡比多巴有同样的疗效，它与左旋多巴以1:4的剂量配伍，作为治疗帕金森病的辅助用药。25（三）选择性单胺氧化酶MAO-B抑制药黑质-纹状体司来吉兰（selegiline,丙炔苯丙胺）L-dopa（前体药物）DAL-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC)MAO-B降解机制：26①选与L-DOPA合用，增强疗效，降低后者用量。②减少外周副反应，且能消除“开－关”现象。③清除氧自由基，延迟神经元变性和PD发展。④对外周MAO无作用，无非选择性MAO抑制剂所致的高血压危象【与L-dopa合用的优点】27（四）儿茶酚氧位甲基转移酶COMT抑制药硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋L-DOPACOMTDAAADC3-O-甲基多巴（与L-DOPA竞争转运载体）机制：结果：1、L-dopa↑-----增效2、3-O-甲基多巴↓-----减少竞争-----增效28（五）促多巴胺释放药金刚烷胺（Amantadine)原是抗病毒药，1972年意外发现它能缓解帕金森病人的症状。【作用机制】是促进多巴胺能神经元释放DA，并有抑制DA的再摄取，且有直接激动DA受体的作用及较弱的抗胆碱作用。29作用特点：�疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；�见效快而持效短，用药数天可获得最大疗效，但连续用药6-8w后疗效逐渐减弱。�与l-dopa合用有协同作。30（六）多巴胺受体激动药溴隐亭（bromocriptine）【药理作用】1.激动结节-漏斗通路的多巴胺（D2)受体；2.激动黑质纹状体通路的多巴胺（D2)受体；31【不良反应】胃肠反应、体位性低血压、心率失常1.帕金森病与L-DOPA合用，可减少症状波动2.闭经或溢乳3.垂体瘤【临床运用】32二、中枢胆碱受体阻断药【特点】1.适用早期、轻症患者；2.不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者；3.与l-dopa合用；4.对抗精神病药引起的帕金森综合征有效。因阿托品和东莨菪碱等外周抗胆碱作用强，副作用较多。多用中枢性抗胆碱药：苯海索。33苯海索(Trihexyphenidyl)又称安坦(artane)【作用机制】是阻断中枢的胆碱受体。不良反应类似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿储留等)，但对心脏的影响较弱，故较安全。狭窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。34表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。第二节治疗阿尔茨海默病药老年性痴呆原发性痴呆症，阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD)血管性痴呆3536AD的药物治疗认知和记忆障碍解剖学基础：海马组织结构萎缩；功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍和胆碱受体变性，神经元数目减少。�胆碱酯酶抑制剂效果肯定，M受体激动药正在临床实验阶段。�其它：β-分泌酶抑制药、非甾体抗炎药、氧自由基清除剂、雌性激素、神经生长因子及其增强剂在研究中。药物：37【药理作用】使酶变构失活，减少乙酰胆碱的降解。①有促乙酰胆碱释放的作用；②能增加皮层、海马部位N胆碱受体密度；③加强神经肌肉传递；④抑制K+诱发的天门冬氨酸、谷氨酸和GABA的释放，拮抗NMDA和谷氨酸的神经元毒性；⑤抑制单胺氧化酶活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，增加释放。一、胆碱酯酶抑制药他克林(tacrine)38【适应症】主要与卵磷脂合用治疗Alzheimer病等痴呆症。【不良反应】常见的其他不良反应有呕吐、腹泻、消化不良、肌痛、皮疹、鼻炎等，大剂量应用时可出现胆碱综合征，女性多见。39多奈哌齐为特异的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。【适应症】轻度或中度阿尔茨默型疾呆病状的治疗。40石杉碱甲本品系由石杉科植物千层塔中提取的一种生物碱，是一强效的胆碱酯酶可逆性抑制剂。•作用特点：1、对真性胆碱酯酶的抑制强度是假性胆碱酯酶的数千倍；2、抑制方式为竞争性和非竞争性的混合型抑制；3、易通过血脑屏障进入中枢，兼具有中枢及外周治疗作用。41美曲膦酯•本品属胆碱酯酶抑制剂，原为能杀灭多种昆虫的有机磷杀虫药，1960年发现有较强的杀血吸虫作用。•80年代用于AD。42二、M受体激动药占诺美林（xanomeline）是选择性M1受体激动剂，易透过血脑屏障，高剂量能明显改善AD患者的认知功能和行为能力，易引起胃肠和心血管方面的不良反应。43美金刚•可直接激动多巴胺受体，亦促进多巴胺释放，•用于震颤麻痹综合征。44思考题？1、帕金森病的发病部位及原因？2、左旋多巴的作用机制、临床应用及不良反应？45习题（第十三章）1、地西泮抗焦虑作用的主要部位是：A．网状结构上行激活系统B．大脑皮层C．黑质-纹状体多巴胺通路D．边缘系统E．下丘脑2、地西泮的中枢抑制作用机制是：A．作用于边缘系统多巴胺受体B．作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体C．直接作用于中枢引起抑制D．作用于苯二氮卓受体E．作用于中枢α2受体463、地西泮临床不用于A．焦虑症B．诱导麻醉C．小儿高热惊厥D．麻醉前用药E．脊髓损伤引起肌肉僵直4、苯二氮卓类中毒的特异解毒药是:A．尼可刹米B．纳络酮C．氟马西尼D．钙剂E．美解眠475、苯巴比妥急性中毒时，为加速其从肾脏排泄，应采取的措施是A．静滴生理盐水B．静滴碳酸氢钠溶液C．静滴5％葡萄糖溶液D．静滴低分子右旋糖酐E．静滴甘露醇6、巴比妥类急性中毒时，引起死亡的主要原因是A．心脏骤停B．肾功能衰竭C．延脑呼吸中枢麻痹D．惊厥E．吸入性肺炎487、巴比妥类药物进入脑组织快慢主要取决于A．药物分子大小B．给药途径C．用药剂量D．药物脂溶性E．药物剂型8、苯巴比妥过量中毒，为了促使其快速排泄:A．碱化尿液，使解离度增大，增加肾小管再吸收B．碱化尿液，使解离度减小，增加肾小管再吸收C．碱化尿液，使解离度增大，减少肾小管再吸收D．酸化尿液，使解离度增大，减少肾小管再吸收E．以上均不对499、引起病人对巴比妥类药物成瘾的主要原因是：A．使病人产生欣快感B．能诱导肝药酶C．抑制肝药酶D．停药后快动眼睡眠时间延长，梦魇增多E．以是都不是50第十四章1、临床常用于癫病大发作和癫病持续状态的巴比妥类药物是A．去氧苯比妥B．硫喷妥钠C．司可巴比妥D．异戊巴比妥E．苯巴比妥2、治疗癫痫小发作应首选A．乙琥胺B．丙戊酸钠C．卡马西平D．苯巴比妥E．扑米酮513、苯妥英钠不用于治疗癫痫A．大发作B．持续状态C．小发作D．局限性发作E．精神运动性发作4、可引起牙龈增生的抗癫痫药是A．卡马西平B．苯巴比妥C．丙戊酸钠D．扑米酮E．苯妥英钠525、治疗三叉神经痛和舌咽神经痛的首选药物是：A．卡马西平B．阿司匹林C．苯巴比妥D．戊巴比妥钠E．乙琥胺6、因刺激性大不宜作肌内注射的抗癫痫药A．苯巴比妥B．地西泮C．氯硝西泮D．乙琥胺E．苯妥英钠537、硫酸镁的抗惊厥作用机制是A．抑制大脑皮质B．抑制网状结构上行激活系统C．抑制脊髓D．Ca2+与Mg2+相互拮抗E．阻断N2受体8、硫酸镁中毒时，特异性的解救措施是：A．静脉输注NaHCO3，加快排泄B．静脉滴注毒扁豆碱C．静脉缓慢注射氯化钙D．进行人工呼吸E．静脉注射呋塞米，加速药物排泄54第十五章1、下列左旋多巴的错误叙述是：A．口服显效快B．大部分在外周转变成多巴胺C．改善运动困难效果好，缓解震颤效果差D．对氯丙