晚期非小细胞肺癌一线治疗策略探讨

河南中医学院第三附属医院邓运宗晚期NSCLC一线治疗策略探讨基因变化静息通路激活正常结构变化功能蛋白合成指令信息传导细胞增殖血管生成凋亡抑制肿瘤转移各种因素症状,死亡化学治疗靶向治疗根本治疗肿瘤的药物治疗进展推进治疗模式的转变对症治疗NSCLC的差异性2个关键的生存试验ISEL和BR21(Phase3)(欧美人为主体的试验)2个试验都显示出了对晚期治疗失败的没有更好治疗的NSCLC的有效性特征性人群亚洲人种非吸烟者女性腺癌EGFR突变或扩增群体有效有效率分别为8%和8.9%中位生存分别为5.6月和6.7月ThatcherN.Lancet,2005,366(29):1527-1537FrancesA.NEnglJMed,2005,353(2):123-13212.4-18.9%18.1-24.7%14.4-14.7%11.9-13.9%非特征性人群非亚洲人种吸烟者男性非腺癌6.8-7.5%3.9-5.3%5.1-6.0%4.1-4.8%亚洲人的中位生存在10-13个月NSCLC异质性CellularDedifferentiationGrowthDysregulationUnlimitedCellDivisionAngiogenesisLossofApoptosisInvasionandMetastasisNaturalHistoryofCancerMolecularEventsinCancerAberrantSignalTransductionSecretionofAutocrineGrowthFactorsSecretionofMatrixMetalloproteinasesExpressionofOncogenesLossofTumorSuppressorGenesSecretionofAngiogenicGrowthFactorsDysregulationofGrowthFactorsorReceptorsPDGFreceptorfamilyPDGFR-aPDGFR-ßc-Fms(CSF1-R)c-Kit(SGFR)Flt-1Flk-1Flk-2(Flt-3)Flt-4ßExtracellularregionIntracellularregionEGFreceptorfamilyEGFRNeuErbB3InsulinreceptorfamilyINS.RIGF1RFGFreceptorfamilyFlgN-FlgBekFGFR-3FGFR-4EPH/ECKFamilyEphEckElkEekHekTRKfamilyTrkTrk-BTrk-CN-FlgTRK-B(TK-)Flt-1Flk-1Ros/Sevfamily:c-RosSevenlessLtkMet/SeaFamilyMet(HGFR)c-Sea?Axl/ArkfamilyAxlArkRetTie:IgG-likedomain:Cysteine-richbox:EGF-likerepeats:FntypeIIIrepeats:Transmembranehelix:Plasmamembrane:CatalyticdomainßßaaaReceptorTyrosineKinasesOverexpressedinBreastCancerVEGFLigandsandReceptorsPlGFVEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGFR-3(Flt-4)VEGFR-2(Flk-1/KDR)VEGFR-1(Flt-1)PlGF=PlacentalgrowthfactorVEGF-AAngiogenesisAngiogenesisLymphangiogenesisLymphangiogenesis晚期非小细胞肺癌一线治疗化疗优于最佳支持治疗；三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较；EGFR-TKI靶向药物使用的时机和策略；化疗优于最佳支持治疗1995年：含顺铂化疗vsBSCAdaptedfrom:NSCLCCollaborativeGroup,BrMedJ1995P=0.0001SupportiveCarePlusChemotherapySupportiveCareTimefromrandomisation(months)06121824PercentageSurvival0102030405060708090100化疗与单用支持治疗比较的荟萃分析研究设计：研究对象:来自16项随机对照研究的2714例NSCLC患者化疗+支持治疗支持治疗Vs.研究目的：评估化疗对NSCLC生存期的作用NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25化疗与单用支持治疗比较的荟萃分析研究结果：加用化疗，HR=0.77，死亡风险降低23%，p≤0.0001；MST增加1.5个月；1年生存率改善9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25铂类为基础的三代化疗方案是一线标准治疗随机临床研究证明，下述以铂类为基础的三代化疗方案是晚期NSCLC的一线标准治疗顺铂+长春瑞滨顺铂+健择®卡铂+紫杉醇顺铂+多西紫杉醇铂类为基础的三代化疗方案是一线标准治疗研究者研究名称研究设计KellySWOG9503顺铂/长春瑞滨vs.卡铂/泰素SchillerECOG1594顺铂/泰素vs.顺铂/泰素帝vs.顺铂/健择®vs.卡铂/泰素ScagliottiILCP顺铂/健择®vs.顺铂/长春瑞滨vs.卡铂/泰素FossellaTax326顺铂/长春瑞滨vs.顺铂/泰素帝vs.卡铂/泰素帝RosellBMS顺铂/泰素vs.卡铂/泰素SmitEORTC顺铂/泰素vs.顺铂/健择®KubotaFACS顺铂/伊立替康vs.顺铂/健择®vs.顺铂/长春瑞滨vs.卡铂/泰素AuthorsRegimenNoRR%MS(mos)1-y%KellyTax/CBP20825838(SWOG9509)VNB/CDDP20228836SchillerTax/CDDP292218.131(ECOG1594)Gem/CDDP288218.136Doce/CDDP293177.431Tax/CBP290158.335ScagliottiGem/CDDP205309.837(ILCP)Tax/CBP201329.943VNB/CDDP201309.537FossellaDoce/CDDP4083211.346(TAX326)Doce/CBP406249.138VNB/CDDP4042510.141铂和三代新药的二联作为一线的疗效非选择化疗的地位1.合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存2.各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存上的差异,但在疾病控制上以吉西他滨和多西他赛为好.周期数以4-6个为好.3.非选择性治疗其疗效已近平台.要使疗效进一步提高新药的出现和治疗模式的改变可能是重要的三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较ECOG1594试验设计分层因素:•病情发展程度(IIIBvsIV或复发)•PS(0,1vs2)•体重减轻(Y/N)•脑转移(Y/N)紫杉醇135mg/m2d1顺铂75mg/m2d2紫杉醇225mg/m2d1卡铂AUC=6d1泰索帝75mg/m2d1顺铂75mg/m2d1顺铂100mg/m2d1健择®1,000mg/m2d1,8,15A组*q3wkD组q3wkC组q3wkB组q4wk随机分组N=1155*对照组Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.ECOG1594:结果(所有试验组)ECOG1594:A组(顺铂/紫杉醇)和B组(顺铂/健择)的比较ECOG1594试验结果：健择®/顺铂方案的TTP时间显著长于其他方案TCGCTxCTCb总缓解率(%)21%22%17%17%疾病进展时间(月)3.44.2*3.73.1中位生存期(月)7.88.17.48.11年生存率31%36%31%34%2年生存率10%13%11%11%3.4月泰素+顺铂4.2月健择+顺铂Log-rankp-value=0.0011.00.80.60.40.20.0051015202530(月)疾病进展时间(TTP)Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.在三代化疗药物中哪个疗效最好呢？健择的Meta分析证明了这个问题LeChevalierT1,BrownA2,FitzGeraldP2,AristidesM2,NataleR3,ScagliottiG4,VansteenkisteJ5,VanMeerbeeckJL6,Rosell,R7,RuddRM8,DansonS9,ThatcherN9,ManegoldC10,PujolJ-L11,StahelR12,ZandvijksNvan13,GridelliC14,CrinoL,SchillerJ151InstituteGustave-Roussy,Villejuif,France,2M-TAG,London,UK,3Cedars-SinaiMedicalCenter,LosAngeles,USA,4UniversitadiTorino,Italy,5UniversityHospitalLeuven,Belgium,6UniversityHospitalDijkzigt,Rotterdam,Netherlands,7InstitutCatalad’Oncologia,Barcelona,Spain,8StBartholomew’sHospital,London,UK,9ChristieHospital,Manchester,UK,10Thoraxklinik,Heidelberg,Germany,11HopitalArnauddeVilleneuve,Montpellier,France,12Universitaetsspital,Zurich,Switzerland,13NetherlandsCancerInstitute,Amsterdam,TheNetherlands,14MoscatiHospital,Avellino,Italy,15UniversityofWisconsin,USA.LeChevalieretalLungCancer20052005年Meta分析表明健择联合顺铂vs非健择联合顺铂的生存绝对获益为3.9%，p0.001另外，2008年来自于10个临床研究的资料表明：健择联合顺铂vs非健择联合顺铂的方案比较以健择为基础的方案绝对获益：1年的绝对生存获益为5.1%(p0.001)StaheletalICACT2008健择/顺铂治疗晚期非小细胞肺癌生存资料的荟萃分析结果2002年12月31日以前背景:一些随机试验结果显示健择/顺铂与其他含铂的化疗方案的比较，可以延长疾病进展时间(TTP)目的：应用荟萃分析在统计效能方面的优势来判断是否健择/铂类较其他含铂方案可以提高生存期和疾病进展时间(TTP)研究设计：试验标准所有截止到2002年12月发表的或公开获得的文献的系统回顾2002年12月31日前公开发表的文章主要数据库：CancerLit,CurrentContents,EMBASE,Medline,PreMedline注册试验：最新的对照试验，政府临床试验大会文章，如ASCO已发表的提要结果：文献检索入选15项试验用于最终回顾2项试验未入选的原因是所报道的生存数据不充分(Parenteetal.2000)试验背景中患者随机性差(Grigorescouetal.2002)其中7项试验由原研究者提供补充数据只有11项试验同时报道了疾病无进展生存期(PFS)和总生存期的数据研究设计:分析亚组1顺铂单药或“第1代或第2代”联合铂方案”(依托泊甙，异环磷酰胺，丝裂霉素，长春花碱）共5项试验(~1