偏头痛

偏头痛的诊断和治疗中国人民解放军总医院匡培根内容•发病机理血管学说神经学说三叉神经血管学说•国际偏头痛诊断标准及分类•临床表现•急性发作时的药物治疗•药物预防偏头痛•偏头痛是原发性神经血管性头痛之一。•特点：原发性、中或重度、跳痛或搏动性、一侧或双侧头痛，可自行缓解、反复发作，发作间歇无头痛及阳性体征，随年龄增长有痊愈趋势，有家族遗传史。发病机理•血管学说：偏头痛是原发性血管功能紊乱。•神经学说：偏头痛是原发性神经系统功能障碍，血管变化是继发的。•三叉神经血管学说：血管学说和神经学说的结合。发病机理•血管学说血管扩张与局部脑血流灌注1）学说：先兆期：颅内血管收缩，造成短暂性脑缺血头痛期：颅外血管扩张，牵拉了血管壁上的神经纤维末梢的伤害性感受器2）问题：先兆期出现局灶性神经系统症状时，局部脑血流量（rCBF)降低，出现低灌注区；但当先兆症状消失后，头痛期低灌注区仍持续扩展5－6小时，可达24小时，然后出现过度灌注。有先兆型M,先兆期脑血流量↓,但头痛期脑血流量不↑（且有持续↓的趋势）。无先兆型M，脑血流量无改变。发病机理我们TCD的研究•无先兆型偏头痛（不论单侧或双侧头痛），痛侧大脑中动脉的平均流速（MFV）均增高。•有先兆型M,发作期（不论单侧或双侧头痛），痛侧中大脑A的MFV都不↑（前及后大脑A的MFV有↓趋势）。间歇期，原痛侧的中、后大脑A的MFV均显著↑。•单侧头痛者，发作期与间歇期的MFV的比较：有先兆型M，发作期，前、中、后大脑的MFV均显著↓。无先兆型M，发作期，前、中、后大脑的MFV均显著↑。发病机理•血管学说血小板释出5－HT1）学说：患者在偏头痛发作时血小板5－HT含量降低，发作后尿中5－HT代谢产物5－HIAA含量增加。Fozard认为：尿中5－HIAA含量增加主要源自胃肠道，原因是偏头痛发作时胃肠道活动增加。2）我们的研究血小板诱导实验，不论是发作期还是间歇期，与正常对照组比较无显著差异；有先兆和无先兆型偏头痛的发作期和间歇期，血小板的超微结构不同。发病机理•血管学说神经源性炎症1）特点：血管扩张、血浆蛋白外渗（PPE）、血管壁肿胀及肥大细胞脱颗粒。2）问题：四种强烈的神经激肽1（NK1）拮抗剂，虽能拮抗PPE，但用以治疗偏头痛无效。因之，考虑还有其他因素参与。•神经学说偏头痛与皮层扩散抑制(CSD)有关当CSD扩展时，其波前沿出现短暂性能量代谢变化，波前沿所产生的短暂性离子及能量变化（数分钟），可触发rCBF降低以及包括头痛在内的神经系统症状，并且rCBF、fMRI及PET研究结果均支持神经学说。问题：1/3偏头痛患者有动脉搏动增加，以及不论血管扩张是原发或继发，血管收缩剂可以缓解头痛，故不能完全用神经学说解释。发病机理发病机理•三叉神经血管学说由三叉神经血管系统（由5－HTIB/ID受体调节）和中枢神经系统内源性镇痛系统功能缺陷（与遗传有关），及过多的内外刺激引起。颅内疼痛敏感组织脑干中缝核的激活脑干内源性镇痛系统的启动A.Bergerot,P.R.Holland,S.Akerman,etal.EuropeanJournalofNeuroscience.2006,24:1517–1534.发病机理•三叉神经血管学说颅内疼痛敏感组织脑血管硬脑膜软脑膜血管静脉窦三叉神经眼支C12后根SPCGRPNK扩血管致痛痛觉神经纤维5－HTIB/ID受体调节发病机理•三叉神经血管学说脑干中缝核的激活情绪、过度紧张皮层噪音强光恶臭丘脑内外环境变化生物钟改变下丘脑中缝核下丘脑、背丘脑、大脑皮层抑制副交感神经－大浅岩神经－蝶颚神经节－耳节颈外动脉、颈内动脉扩张vIp发病机理•三叉神经血管学说脑干内源性镇痛系统启动过多的内外刺激激活脑干中缝核时，也启动了脑干内源性镇痛系统。PAG中缝核三叉神经脊束核抑制三叉神经冲动注：三叉神经血管系统及内源性系统功能正常时，过多的刺激不会引起偏头痛发作，当该系统功能不正常时，即使在正常人看来不属于过多的刺激，也可诱发偏头痛发作。•支持三叉神经血管学说的研究：TCD研究发现：电刺激三叉神经节，出现频率依赖性CBF增加，而5-HTIB/ID受体激动剂可以减少CBF，并呈剂量依赖性。电刺激三叉神经节，引起血浆蛋白外渗，后者可被麦角碱类药物，消炎痛、水杨酸、5-HTIB/ID受体激动剂、舒马曲普坦（Sumatriptan，Buzzi及Moskowiz1990），佐米曲普坦（Zolmitriptan，Zoming，Martion等，1997），那拉曲普坦（Naratriptan，Counor等，1997），利扎曲普坦（Rizatriptan，Williamson等，1997）所阻断。偏头痛发作时，颈外静脉血中CGRP、SP水平，舒马曲普坦可使之（Goadsby及Edunson，1993），佐米曲普坦可使CGRP及VIP（Goadsby等，1994），同时头痛缓解。•我们的研究：刺激三叉神经节，三叉神经分布区血管通透性变化以及硬脑膜有肥大细胞脱颗粒，天容穴刺激可以使硬脑膜肥大细胞脱颗粒。国际偏头痛诊断标准及分类•按国际头痛协会（2004）所制定的偏头痛的分类及诊断标准，将偏头痛分为六大类：1、无先兆型偏头痛（以往称普通偏头痛），2、有先兆偏头痛（以往称典型偏头痛），3、儿童周期性综合症，4、视网膜偏头痛，5、偏头痛并发症，6、可能是偏头痛。•无先兆型偏头痛和有先兆型偏头痛约占偏头痛总数的75－85％(一)无先兆型偏头痛(以往称普通偏头痛)•1、至少有5次符合以下标准的发作；•2、头痛持续时间4～72小时(不治疗或治疗不成功)；•3、头痛的特点至少符合以下4项中的2项：（1）偏侧；（2）搏动性；（3）中或重度(影响日常工作、学习，甚至需卧床)；（4）走楼梯或类似活动可加重头痛；•4、头痛时至少有以下2项中的1项：（1）恶心及/或呕吐；（2）畏光及畏声。（二）有先兆型偏头痛(以往称典型偏头痛)•1、至少发作两次；•2、至少具以下4项中的3项特点：（1）至少有1或1个以上可逆的先兆症状(大脑或脑干的局部症状)；（2）至少有1个先兆症状逐渐发展，时间超过5分钟（第一版为4分钟）或1个以上先兆症状相继出现；（3）先兆症状持续时间不超过60分钟，若有1个以上的先兆症状，其持续时间可按比例延长；（4）出现头痛与先兆症状之间的间隔时间，不超过60分钟。•3、不是其他疾病引起。有先兆型偏头痛又可衍生为6类•1、有典型先兆型偏头痛（最常见）•2、有偏头痛先兆伴非偏头痛样头痛•3、有偏头痛先兆而无头痛(以往称偏头痛等位发作)•4、家族性偏瘫型偏头痛•5、散发性偏瘫型偏头痛•6、基底型偏头痛(第一版称基底动脉型偏头痛)临床表现•我国的流行病学资料青壮年患病率最高；男女比1：4；阳性家族史高；我国患病率（0.99％）显著＜发达国家（8％－12％）无先兆型偏头痛(占85％）•临床特点1）部位：位于一侧相对固定者仅36.2％，额颞部，可左右交替出现，可波及双侧。2）性质与程度：通常开始为钝痛（30－60分钟），逐渐加重至中、重度。3）性质：搏动性4）体力活动可加重声光也可加重。5）伴恶心、呕吐。喜卧于暗室。无先兆型偏头痛•临床特点3）持续时间：4－72小时，一般半天至一天。4）发作频度：不规律5）伴随症状：食欲不振，恶心、呕吐、畏光及/或噪音。6）诱因：疲劳，尤其精神紧张，睡眠不足、情绪激动、月经、饮酒、天气变化、季节变化、高温、强光、噪音。有先兆型偏头痛•最常见的先兆症状：1）眼前出现黑点，并逐渐扩大；通常为闪烁光点。有时其中有暗点，光点亮点可变化。光点与色彩可移动，呈线状或扩大。持续约5－60分钟。通常在先兆症状出现后15－20分钟消失；2）紧接着开始头痛，也可先兆停止后有一小段时间内不头痛，但最长在先兆停止后1小时头痛开始。3）其他先兆有偏侧肢体麻木、语言障碍、眩晕等。（偏瘫－－第一版分类法中允许有）有先兆型偏头痛(占15％）•临床特点分先兆期和头痛期。1）头痛期：临床症状与无先兆型偏头痛相同。2）先兆期：在头痛出现之前出现。治疗偏头痛理想药物的要求：治疗•在急性发作时，治疗开始越早越好。(一)镇痛药与止吐药合用，必要时加用镇静药非甾体类抗炎药（NSAIDS）和复方镇痛药：由于耐受性好，对轻到中度偏头痛或既往对此类药物有效的严重偏头痛患者，可作为一线治疗药。偏头痛急性发作时胃肠蠕动降低，出现频繁恶心、呕吐，故宜同时加用止吐药如甲氧氯普胺。头痛严重者，可同时加用镇静药或催眠药。常用镇痛药物：阿司匹林、对乙酰氨基酚、酚咖片、布洛芬1）阿司匹林的有效血药浓度是150－300μg/ml,＞200μg/ml就会出现不良反应。2）对乙酰氨基酚对肝、肾损害的血药浓度是有效浓度（10－12μg/ml）的6－12倍，故常用对乙酰氨基酚。3）酚咖片：咖啡因虽无镇痛药作用，但与镇痛药合用，当其含量达60mg时，能提高镇痛效果。口服酚咖片2片，2小时后疗效为85.3％，比单用好，不良反应少。止吐药甲氧氯普胺（胃复安）作用迅速，疗效＞肌注氯丙嗪。肌注甲氧氯普胺10－20mg后15分钟即出现效应。若呕吐不严重可口服5－10mg,餐前服，3次/日。多潘立酮（吗丁啉）由于不易透过正常血脑屏障，故不阻断脑内黑质纹状体多巴胺受体，从而不易产生锥体外系症状。(二)麦角碱类药物麦角胺咖啡因－－传统治疗偏头痛急性发作药物，但作用复杂，不仅激动5－HTIB/ID受体，还作用于5－HT受体其他亚型，如5－HTIA、5－HT2受体，甚至还作用于肾上腺素受体及多巴胺受体（D2)。服法：1－2片，口服。0.5小时尚不见效，可再服1－2片，每日剂量不超过6片。不良反应：呕吐、腹泻、麦角胺头痛(为避免麦角胺头痛，每周使用不能超过2日，即10片）。(三)曲普坦类药物（选择性5－HTIB/ID受体激动剂）1、第一代曲普坦类药物：舒马曲普坦作用机制：1）强烈收缩已扩张的脑血管和脑膜动脉，对正常脑动脉，仅有轻微的收缩作用2）抑制硬脑膜的神经源性炎症：抑制有致痛及/或扩张血管的神经介质，如：SP、CGRP、VIP的释放，阻断硬脑膜血管扩张及血浆蛋白外渗3）抑制疼痛刺激传入：舒马曲普坦可迅速控制头痛、畏光、畏声、恶心、呕吐等症状。服法和剂量：口服100mg或皮下注射6mg，头痛于1－2小时内迅速缓解。每日最大剂量不超过300mg（口服）。2、第二代曲普坦类药物：以佐米曲普坦及利扎曲普坦为例特点：可进入BBB,所以既作用于外周，也作用于中枢服法和剂量：佐米曲普坦口服2.5mg后4小时，头痛缓解率达73％。2.5mg与5mg疗效相同。若口服2小时后头痛未缓解，可再服2.5mg。每日最大剂量不超过7.5mg。剂量与偏头痛类型、性别、体重及年龄无关，均为2.5mg，抗偏头痛效果相同。与其他镇痛药或预防药物无相互作用。3、佐米曲普坦的不良反应：轻、短暂，不需特别处理。头晕（4％），恶心（4％），嗜睡（3％），无力（3％），口干（2％），温热感（2％），感觉异常（1％）、胸、颈部沉重感（1％）Triptan药物的历史回顾舒马曲普坦1991年1997年那拉曲普坦1997年佐米曲普坦1998年阿莫曲普坦2000年2001年上市时间1997年氟伐曲普坦依来曲普坦利扎曲普坦（四）中药治疗－－天舒胶囊（主治血管神经性头痛）1、天舒胶囊主要成分：川芎、天麻。2、作用机制：阻滞神经细胞钙离子通道，营养神经细胞，对神经细胞缺血损伤具有保护作用。（四）中药治疗－－天舒胶囊（主治神经血管性头痛）3、动物实验1：采用双盲法、与尼莫地平对照，其中4种成分CD1、T3A、T3B、T4A的钙通道阻滞作用＞尼莫地平。动物实验2：偏头痛大鼠模型血浆中异常的NO、NOS、CGRP、5-HT，β-EP含量－－天舒胶囊具有调节神经生化代谢紊乱的作用。动物实验3：抑制模型导水管周围灰质c-fos、NOS、CGRP免疫阳性细胞的大量表达，增加5-HT、β-EP的表述－－天舒胶囊具有抑制伤害性痛觉信息的传递作用。注：有关临床多中心、双盲、安慰剂、对照试验在准备进行中药物预防•偏头