我院35种抗菌药物临床应用注意事项

我院35种抗菌药物临床应用注意事项徐伟军内容我院35种抗菌药物的遴选考虑因素抗菌药物的量效关系抗菌药物常见的不良反应我院常用抗菌药物用法用量一．35种抗菌药物的遴选考虑因素卫生部抗菌药物临床应用专项整治活动方案2011年抗菌药物分级管理目录（征求意见稿）国家基本用药目录和国家处方集医保和新农合卫生部抗菌药物临床应用专项整治活动方案二级综合医院抗菌药物品种原则上不超过35种。同一通用名称注射剂型和口服剂型各不超过2种，具有相似或者相同药理学特征的抗菌药物不得重复采购。头霉素类抗菌药物不超过2个品规；三代及四代头孢菌素（含复方制剂）类抗菌药物口服剂型不超过5个品规，注射剂型不超过8个品规；碳青霉烯类抗菌药物注射剂型不超过3个品规；氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型和注射剂型各不超过4个品规；深部抗真菌类抗菌药物不超过5个品种。2011年抗菌药物分级管理目录（征求意见稿）抗菌药物分为非限定使用、限定使用与特殊使用三个级别。只有具有中级以上专业技术职务任职资格的医师，经培训合格后才能具有限制级抗菌药物处方权。高级专业技术职务任职资格的医师经培训合格后方能开具特殊使用级抗菌药物的处方。门诊医师不得开具特殊使用级的抗菌药物处方。只有紧急情况下，医师才可以越级使用抗菌药物。医保和新农合国家基本用药目录国家处方集医保新农合抗菌药物的量效关系浓度依赖型抗菌药物氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、甲硝唑特点：①抑菌活性随药物浓度升高而增强。②有显著的APE（post-antibioticeffect抗菌药物后效应）③血药浓度低于MIC时，对致病菌也有一定的作用。可一次给药减轻毒付反应。时间依赖型抗菌药物半衰期较短者：青霉素类、头孢菌素类、安曲南、林可胺类半衰期较长者：大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药特点：与浓度依赖型相反①t1/2＞2h（头孢尼西）给1g-2g可使T＞MIC达12h-24h②t1/21-2h（头孢唑林、头孢他定、安曲南）每日2-3次③其他t1/230min-60min推荐用法：每日超过三次④头孢噻肟效价甚高，只需每12h给药。⑤亚胺培南美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用，又有较长APE，可适当延长给药间隔。抗菌药物常见的不良反应肾毒性神经精神系统毒副作用肝毒性血液系统副作用消化道副作用对孕妇和幼儿的影响其他肾毒性大多数抗菌药物自肾脏排泄，药物可在肾皮质积聚，因此对肾脏的毒性相当常见。其中肾毒性抗菌药（氨基糖甙类、万古霉素与去甲万古霉素、多粘菌素、两性霉素B等）虽然已引起人们的重视，但如何早期发现还成问题。通常肾毒性的最早表现为蛋白尿和管型尿，此时尿量改变不明显。继而尿中出现红细胞、尿量改变、酸性尿转为碱性尿、氮质血症、血肌酐增高，内生肌酐清除率下降、尿钾增高，直至出现肾衰、尿毒症。一般在用药后3～6天发生，受损程度与剂量、疗程成正比。相比之下，氨基糖苷类的肾毒性强弱大至依次为新霉素庆大霉毒≥妥布霉素≥阿米卡星≥奈替米星＞链霉素。万古霉素类的纯度已明显提高，故肾毒性远低于以往的制剂。同样，两性霉素的脂质体其肾毒性也明显低于两性霉素B，尤以指质体L-AmB.为低。肾毒性容易疏忽的肾毒性为利福平，特别是青霉素类与头孢菌素类。其中氨基青霉素、利福平等引起的损害为间质性肾炎，与用药剂量无关，多在用药后7～10天发生，表现为皮疹、发热、血中嗜酸性粒细胞增高，血尿等，甚至出现进行性肾功能损害。利福平还可致轻度蛋白尿。一代头孢菌素的肾毒性较二、三、四代明显，头孢噻吩（头孢Ⅰ）、头孢唑啉在大剂量，与其他肾毒性抗菌药或强利尿剂合用时也可能产生肾毒性。喹诺酮类在剂量大、疗程长时，可引起血尿或梗阻性肾病，甚至出现少尿、血肌酐升高、急性肾衰。肾毒性肾毒性临床上应尽量避免选用肾毒性抗菌药，特别对老年人、新生儿、儿童、肾功能不全者。确有适应证而无其他替代药时，应作血药浓度监测。或采用以下措施：①适当减量;②联合其他有效抗菌药;③换用肾毒性较低的类似抗菌药。神经精神系统毒副作用青霉素剂量过大或静脉给药速度过快时可引起青霉素脑病，肾功能不全者，小儿、老人、脑膜有炎症时或颅脑外伤、手术后血脑屏障破坏、或鞘内、脑室内给药时更易发生，这类反应表现为头痛、颈强、呕吐、感觉过敏、尿频、背与下肢疼痛、发热、脑脊液中蛋白、细胞增加等，甚者出现高热、惊厥、昏迷、呼吸循环衰竭，临床必须引起重视。神经精神系统毒副作用近年来，广泛使用的亚胺培南（泰能）所致的中枢毒性报道可见，仍有人忽视。其机制可能与喹诺酮类、异烟肼等相似，因干扰r-GABA（γ-氨基丁酸）与其受体结合而致;剂量大（4g/日）或给药速度过快时更易发生，特别老人、肾功能不全者，在颅内手术史、癫痫史者。轻者表现为肌颤，肢体抽动，甚者呈癫痫样发作。同类品种中，美罗培南、帕尼培南、厄他培南明显为少。神经精神系统毒副作用氟喹诺酮类药物静脉给药时偶可发生兴奋、失眠、眼球震颤，甚至惊厥、癫痫，脑膜炎症时易发。氨基糖苷类的耳毒性已广为认识，特别对老人、儿童与其他耳毒性药物合用时更应注意。万古霉素、多粘菌素类也可能引起听力损害。与此同时，第八对颅神经损害表现为前庭功能紊乱却常忽视，以链霉素、庆大霉素为著，其次为妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等，多表现为眩晕、呕吐、眼球震颤、平衡失调、步态不稳等。神经精神系统毒副作用乙胺丁醇、异烟肼可引起视神经炎、视神经萎缩易漏诊。大剂量氨基糖苷类所致的神经肌肉接头阻滞，引起呼吸麻痹现已很少报道，钙剂和新斯的明能改善症状，而多粘菌素所致者，主要依赖人工呼吸抢救。重症肌无力和肌营养不良应用这些药物应特别引起注意。近年来静脉林可霉素类产生的呼吸麻痹陆续发生，与应用广泛有关。肝毒性抗结核药（异烟肼、利福平等）、红霉素酯化物等的肝毒性临床上已予重视，而β－内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类引起的短暂性血清转氨酶增高易误诊。β－内酰胺类所致者多为变态反应，常伴嗜酸粒细胞增高。血液系统副作用两性霉素B、β－内酰胺类、某些氟喹诺酮类可引起溶血性贫血。许多抗菌药会致白细胞和血小板减少，如β－内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类等。由于骨髓受抑、免疫反应所致，大多可逆。β－内酰胺类对凝血机制的影响虽已得到重视，但拉氧头孢、头孢哌酮、头孢孟多等分子结构中含四氮唑基团的品种更易引起出血倾向却常易疏忽，包括头孢哌酮舒巴坦，临床上同时用vitK1反而会隐藏更严重的结果。甲硝唑则可缩短凝血时间，增强华法林的作用。消化道副作用多数抗菌药口服，或注射给药后胆汁中浓度高者均可引起恶心、呕吐、腹胀、腹泻等消化道反应，其中以大环内酯类较突出。阿奇霉素胃肠道反应发生率约为12%。应用抗菌素,特别是广谱抗菌素可引起伪膜性肠炎或二重感染。林可霉素类、氨苄西林等引起的伪膜性肠炎在临床大多无条件获得培养难辨梭状芽孢杆菌的病原学依据，但大便镜检有时却可见致病菌，即使见大量的革兰阳性球菌，菌群失调的表现也可提示为伪膜性肠炎可能。对孕妇和幼儿的影响氟喹诺酮类影响软骨发育，孕妇、哺乳期妇女及18岁以下未成年人禁用。甲硝唑替硝唑易通过胎盘进入胎儿，因对啮齿类动物(如鼠)有致癌作用，对细菌有致突变作用，故认为对胎儿可能有致畸作用.青霉素破坏胎儿红细胞，引起严重黄疸，导致胎儿死亡。链霉素庆大霉素阿米卡星会造成胎儿耳损伤。阿莫西林、呋喃唑酮、异烟肼哺乳期妇女慎用。其他双硫仑样反应：①头孢菌素类药物中的头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松、头孢唑林（先锋Ⅴ号）、头孢拉啶（先锋Ⅵ号）、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢氨苄（先锋Ⅳ号）、头孢克洛等、其中以头孢哌酮致双硫仑样反应的报告最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正气水，甚至仅用酒精处理皮肤也会发生双硫仑样反应。这些头孢菌素类药物在化学结构上共同的特点是在其母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）环的3位上有甲硫四氮唑取代基，其与辅酶Ⅰ竞争乙醛脱氢酶的活性中心，可阻止乙醛继续氧化，导致乙醛蓄积，从而引起戒酒硫样反应。头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟，因不含甲硫四氮唑基团，在应用期间饮酒不会引起双硫仑样反应。②硝咪唑类药物如甲硝唑、替硝唑③其他抗菌药如呋喃唑酮、酮康唑等。两性霉素B静滴过快可引起心肌损害、心室颤动、心跳骤停。万古霉素也会引起类似反应。大剂量静滴青霉素可引起冠脉水肿、缺血、EKG（心电图）变化。加替沙星、司氟沙星可致QT间期延长，与胺碘酮等使QT间期延长的药物合用更易发生。我院常用抗菌药物用法用量