第二章有机反应控制方法与策略

化学选择性（chemoselectivity）——指不使用保护或活化等策略，使分子中多个相同或不同官能团发生某一个反应的倾向性，也就是指反应试剂对不同官能团或处于不同结构环境下的相同官能团的选择性反应。OOCOOEtCOOEtOOOOCOOEtCOOROCOORHOCOORHOMeMgINaBH4-PdH2CCHCCHCH2CH2OHCH3HCCCCHCH2CH2OHCH3CaCO3喹啉，80%H2/CrO3HCC(CH2)7CHC(CH3)2HCC(CH2)7COOHOC(CH3)2+BrBrBr2/CCl4-20C。(90%)CH3OH/CH3ONaOCH3压力各种官能团被还原的活性次序为:次序官能团还原产物1RCOCl→RCHO2RNO2RNH23RC≡R’RCH=CHR’4RCHORCH2OH5RCH=CHR¹RCH2CH2R¹6RCOR¹RCHOHR¹7RCNRCH2NH289RCOOR¹RCH2OH10RCONHR¹RCH2NHR¹1112RCOOHRCH2OH利用官能团催化氢化的活性差异，可实现不同官能团共存时的选择性还原。例如：OCOOHOCOOHH2HOAc,PtH2COOHONiCOOHOHOOH+-H2O化学选择性催化氢化不仅与催化剂相关，也与反应温度相关，一般说来，反应温度愈高化学选择性愈差。OOHOHORaneyNi/H29.81106Pa×℃℃℃25120260金属氢化物LiAlH4活性高，但选择性差，它可把醛、酮、羧酸衍生物还原成醇（或胺）。NaBH4活性差一些，但选择性较高，尤其是对酰氯、醛、酮的还原较快，而对酯和硝基化合物几乎不起作用。例如：NaBH4HOMeNO2OHNO2CHO一般情况下醛基的活性比酮基高一些，在特定的条件下醛基可优先反应，而在另外一些情况下也可使酮基优先还原。例如：TMSCl,Ni2B,DMFOCHOOCH2OH二甘醇二甲醚室温，95%NaBH4,CeCl3EtOH,H2O,COOMeOCHOCOOMeHOCHO15C。醛和酮的选择性还原:常见的酰化剂反应活性大小顺序如下：RCOCl≌RCH=C=O(RCO)2ORCO2PhRCO2R¹RCOOHRCONHR¹（三）选择性酰化试剂羧酸衍生物的胺解比醇解容易，因此当分子中同时存在氨基和羟基时，酰化反应将优先发生在氨基上。HONH2Ac2OHONHCCH3O伯醇羟基被氧化活性＞酚羟基CrO3,PyOHOHCH2Cl2,25C。OHCHO（三）处于不同结构环境的相同官能团选择性1.羟基的选择性反应伯醇羟基被氧化活性＞仲醇羟基DMSOAc2OHOOHCHOOH-(94%)同一种羟基（如均为仲醇羟基），也可以因其构造或空间环境的不同而发生化学选择性反应。例如：HOOHHOHOOHONBS,ap,OO(95%)COONaOHOHH+OOOHOHOHOOH+/H2OOOHHO烯丙位羟基活性较高，在其他羟基存在下可被优先选择氧化。例如：MnO2OHOHOHOMnO2,THFOHHOOH4h,室温(91%)OHOOH酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧的亲核性降低，故酚羟基的酰化一般比醇羟基困难;然而，若改用刘易斯酸（如BF3·Et2O）催化,则酰化反应发生在低活性的酚羟基上。HOCH2OHAc2OBF3Et2OPyAcOCH2OHHOCH2OAc此处化学选择性的改变是由于醇羟基比酚羟基更容易与刘易斯酸形成络合物（RO+→BF3-），致使醇羟基的酰化反应受阻，酰化反应选择性发生在酚羟基上。2.羰基的选择还原羰基也会因其还原剂或化学环境的不同而发生选择性的还原反应。例如:OOOHO1molNaBH4OO1molB2H6HOOOONaBH4/EtOHHOO(76%)饱和酮优先还原不饱和酮优先还原空阻小的酮优先还原3氨基的选择性酰化Ac2O(84%)H2NCH2NH2pH11.25H2NCH2NHAcAcHNCH2NH2pH4.15Ac2O(85%)当脂肪胺和芳胺共存时，可通过调节溶液的pH来进行选择性单酰化。例如：1.选择性试剂的利用NaHSNO2NO2NO2NH2MeOH硫氢化钠（铵）、硫化物以及二氯化锡都是还原芳环上硝基的选择性还原剂，不仅像上例中有数目上的选择性，还有芳环位置上的区域选择性。例如：NH4HSSnCl2HClCH3NO2NO2CH3NO2NH2CH3NH2NO2邻位优先对位优先-对称和不对称的环酐作为酰化剂时，因其中一个酰基发生亲核反应后，另一个酰基转化为活性较低的羧基(或羧酸盐)，因而可以利用环酐的单点酰化反应合成二元酸的不对称羧酸衍生物。丁二酸氢乙酯例1：由丁二酸合成丁二酸氢乙酯。Ac2OHOOCCOOHOOOHOOCCOOEtEtOH例2：由合成HNCH2OHO2.利用环酐合成例3：由合成化合物NOHOHHconFGIFGA+FGIH2NCH2CH2OHOOONOHOHHHNOHCOOHOFGICOOHCOOHV2O5OOOCH3NH2NCOOHOHO2,SOCl2NCOClONCOOEtOEtOHEtOHNCH2OHOHHHNa介质的酸碱度对不对称酮反应区域的影响：具有两个不同α-碳的不对称酮若在某一端的β-位上引入吸电子基，会使酮的α-位的亚甲基活化并优先发生亲核反应，以得到区域选择性反应的目的。EtOH/H+EtONaOH-/H2OOEtOOPhClOOEtOOOPhOEtOOPhOOEtOPhPhH3O+1)2)3)PhBrEtONa3)2)1)H3O+OH-/H2OOPhPh123OHO-H+OH-O碱性介质中反应主要发生在取代基较少的α-碳上；酸性介质中反应主要发生在取代基较多的α-碳上。（一）酮的区域选择性反应合成：不对称双烯体与不对称亲双烯体的Diels-Alder反应具有“邻、对位”定位的区域选择性。例如：OO+OdisO+OdisPh3PCH2O+O分析：（二）Diels-Alder反应的区域选择性α,β-不饱醛和酰氯倾向于直接加成(1,2-加成)，而相应的酮和酯多半倾向于Micheal加成(1,4-加成)；强碱性亲核试剂如RLi、NH2-、RO-、H-等倾向于直接加成，而弱碱性亲核试剂如R2CuLi、RS-、RNH2及稳定碳负离子倾向于Micheal加成。格氏试剂RMgX的1,2-加成和1,4-加成的区域选择性较差。但这些规律不很可靠。ZO1,4-加成或Micheal加成Nu-1,2-加成Nu-NuZOZHONu（三）α,β-不饱和羰基化合物的区域选择性反应使用Cu(Ⅰ)作催化剂能使格氏试剂或RLi按1,4-加成进行，它能催化迈克尔加成，而不能催化与酮的直接加成。烯键的选择性还原：OO5%Pd/C,1%348K,4hH2,Na2CO3(96%)Na2S2O4H2O,C6H6,OO[R3NCH3]+Cl-/NaHCO32hRLiCuIOOOORMgBrCuI立体选择性反应——是指可能生成两种或两种以上立体异构产物但实际上主要生成其中一种异构体的反应。如何控制产物的立体构型是设计合成路线考虑的重要问题。控制目标分子立体构型的策略就是正确的应用立体选择性反应。立体专一性反应——由具有立体异构的反应物参与的立体选择性反应称为立体专一性反应。立体选择性反应的类型顺反异构立体选择性反应对映异构立体选择性反应非对映异构立体选择性反应六、立体选择性及其利用Lindlar催化剂：Pd-BaSO4-喹啉P-2型Ni：在乙醇中制备的硼化镍Ni2B（在水中制备的硼化镍为P-1型Ni）P-2Ni催化活性小于P-1Ni,但立体选择性高双键顺反异构的选择控制主要有两种控制：一种是通过炔烃的立体控制还原，另一种是通过Wittig反应控制。RR'RR'HHRRR'HNa/NH3(l)lindlar/H2或P-2Ni/H2（一）双键顺/反立体选择性控制醛或酮的Wittig反应生成烯烃的立体化学与叶立德的性质有关，稳定的叶立德以E型产物为主，不稳定叶立德主要生成Z型产物。溶剂也是影响产物顺反异构的重要因素。双烯体的立体结构也保留到产物当中。例如：Diels-Alder反应中，顺式亲双烯体给出顺式产物，反式的亲双烯体给出反式产物。COOEtEtOOCHH+COOEtCOOEtanti-anti-+CHOCHO（二）Diels-Alder反应的立体选择性2＋2光环加成反应与Diels-Alder反应一样，两个反应物的立体化学通常重现于产物中。例如：+CO2EtCO2EtOOHEtO2CEtO2Chv（三）2＋2环加成反应的立体选择性链状或环状烯烃在各类加成反应中因加成反应的历程不同而呈现不同的立体选择性和立体专一性。烯烃在催化氢化反应、与OsO4或冷稀KMnO4的邻二羟基化反应及硼氢化－氧化反应中呈现顺式加成的立体选择性；（四）烯烃顺反异构体在加成反应中的立体选择性烯烃在与Br2、I2、HOBr、HOI、ICl、IBr、BrCld亲电加成反应、与过氧酸的氧化－水解反应中呈现反式加成的立体选择性。反式加成规律：“顺苏反赤”顺式烯烃反式烯烃CH3CHCC2H5HC2H5HBrCH3HBrBrCH3HC2H5HBrHBrCH3C2H5BrHCH3CHCHC2H5HC2H5CH3HBrBrBrCH3HHC2H5BrHBrCH3C2H5HBrHCH3C2H5HBrBrHBrCH3C2H5HBr苏式外消旋体赤式外消旋体Br2反式加成Br2反式加成烯烃加成的立体专一性顺式加成规律：“顺赤反苏”CH3CHCC2H5HHOHCH3C2H5HOHCH3CHCHC2H5HOHCH3C2H5HOHHCH3C2H5HOHHOHHOCH3C2H5HHO苏式外消旋体赤式外消旋体C2H5OHCH3OHHHHOHCH3OHC2H5HHOHHOHC2H5CH3++++C2H5OHHOHHCH3顺式烯烃反式烯烃冷稀KMnO4顺式加成冷稀KMnO4顺式加成烯烃加成的立体专一性对一些无法进行直接选择的官能团，常常在反应前引入某种控制基团来促使选择性反应的进行，待反应结束后再将它除去，这种预先引入的控制基团叫做导向基，它的作用是用来引导反应按需要、有选择地进行，它包括活化基、钝化基、阻断基、保护基等。一个好的导向基应该既容易接上去又容易去掉。这种控制因素的引入，一旦达到目的后又要除去，即在整个合成过程中增加了“引入”和“除去”两个步骤，从这个意义上讲，运用导向基的“效率”较差。因此，这种控制因素是不得已才使用的一种方法。七、导向基的应用例1：1,3,5-三溴苯的合成。分析：合成：NO2NH2NH2BrBrBrBrBrBrH2SO4HNO355C。--。0～5CFe/HClBr2H2O1)2)NaNO2HCl,H3PO2引入导向基，分子中的某一部位比其他部位更容易发生反应，即此时导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。（一）活化导向基合成：例2：化合物的合成。PhOEtOHPhCH2BrH+/1)2)OH-PhOCOOEtOCOOEtPhO（一）活化导向基合成：与活化导向基正好相反，钝化导向基起钝化官能团的作用，使反应停留在某一阶段。例：对溴苯胺的合成。分析：NH2NHCOCH3Br(CH3CO)2OH2OBr2NHCOCH3NH2Br（二）钝化导向基NH2NHCOCH3SO3HH2SO4-(CH3CO)2OH2O,H+NHCOCH398%H2SO4HNO3NHCOCH3SO3HNO2NH2NO2评价：此合成路线使用了钝化导向和阻断导向双重控制手段。例2：设计2,6-二氯苯酚的合成路线分析：与上例同样的原因，本题也须使用阻断基，因为芳环上的傅-克反应是可逆的，在此选用叔丁基作为阻断基。OHOHH2SO4FeCl3Cl2AlCl3OHClClOHClCl合成：例3：由间苯二酚合成4－溴-1,3-苯二酚。分析：合成此目标分子的起始原料应为间苯二酚，因羟基属于强活化的邻对位定位基，若直接溴代将会生成多元溴代产物。利用酚易羧化，羟基芳香酸的羧基在羟基邻、对位容易脱羧的特性，可选用－COOH作为阻断基，暂时封闭羟基的一个活泼的邻位（或对位），此阻断基也可视为是一钝