肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略

12肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其应对策略南方医院肿瘤中心南方医科大学南方医院肿瘤中心左强罗荣城[e-mail]/内容肿瘤分子靶向治疗的定义与分类肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗的展望南方医院肿瘤中心4何谓肿瘤分子靶向治疗？南方医院肿瘤中心肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。分子靶向治疗药物特点：特异性地作用于肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞，对正常组织细胞的毒性很小。5肿瘤分子靶向治疗的分类南方医院肿瘤中心按分子大小分类小分子靶向药物大分子靶向药物按作用机制分类激酶阻断靶向治疗（TKI）抗肿瘤新生血管靶向治疗放射免疫靶向治疗凋亡激动靶向治疗……6肿瘤分子靶向治疗的分类按靶点多少分类单靶点靶向药物多靶点靶向药物按治疗模式分类单用靶向药物联合靶向药物生物化疗/生物放疗放射免疫靶向治疗南方医院肿瘤中心7已上市的分子靶向药物商品名药品名靶点Glivec（格列卫）Imatinib（伊马替尼）CD117Iressa（易瑞沙）Gefitinib（吉非替尼）EGFRTarceva（特罗凯）Erlotinib（厄洛替尼）EGFRTorisel（驮瑞塞尔）TemsirolimusmTOR抑制剂Celecoxib（西乐葆）Celebrex（塞来考昔）COX2抑制剂Velcade（万珂）Bortezomib（硼替唑咪）蛋白酶体抑制剂TykerbLapatinib（拉帕替尼）Her-1/2Nexavar（多吉美）Sorafinib（索拉非尼）多激酶抑制剂Sutent（索坦）Sunitinib（舒尼替尼）多激酶抑制剂南方医院肿瘤中心8已上市的分子靶向药物商品名药品名靶点Mabthera（美罗华）Rituximab（利妥昔单抗）CD20Herceptin（赫赛汀）Trastuzumab（曲妥珠单抗）Her-2Erbitux（爱必妥）Cetuximab（西妥昔单抗）EGFRAvastin（安维汀）Bevacizumab（贝伐单抗）VEGFEndostar（恩度）Endostatin血管内皮南方医院肿瘤中心9小分子与大分子靶向药物的不同点与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周，一般每1～4周给药1次。南方医院肿瘤中心10内容肿瘤分子靶向治疗的定义与分类肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗的展望南方医院肿瘤中心11肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗的疗效预测分子靶向药物的耐药性分子靶向治疗与中医药的有机结合南方医院肿瘤中心12分子靶向治疗对机体免疫功能的影响体液免疫细胞免疫南方医院肿瘤中心13分子靶向治疗对机体免疫功能的影响早期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤细胞膜表面相关抗原，如CD20、CD33、CD52等，但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达，所以抗CD20抗体等药物会严重影响机体的免疫功能。南方医院肿瘤中心14分子靶向治疗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心15利妥昔单抗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗（rituximab，美罗华）：一种抗CD20的人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，主要用于B细胞NHL。CD20抗原：一种33～37kD的非糖基化磷蛋白，从前B细胞开始直至分化为浆细胞，CD20抗原在所有正常B细胞均表达，干细胞表面无CD20抗原表达。多项研究结果均显示，利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞膜表面CD20抗原的同时，可以导致正常B淋巴细胞的减少，出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的增加。南方医院肿瘤中心LimSH,etal.LeukLymphoma.2008,49(1):152-3.PrajapatiV,etal.SkinTherapyLett.2007,12(6):6-9.FanaleMA,etal.Drugs.2007,67(3):333-50.16利妥昔单抗对机体免疫功能的影响国内一项研究观察了rituximab联合化疗治疗B细胞NHL的疗效和毒副反应，共25例患者接受治疗，其中2例出现低免疫球蛋白血症（其中1例持续达半年），3例因免疫功能受损并发肺部感染（2例发生真菌感染）；出现免疫系统毒副反应主要考虑与rituximab封闭正常B淋巴细胞表面的CD20抗原，造成浆细胞的减少有关。南方医院肿瘤中心张明智,等.肿瘤基础与临床,2008,21(2):129-30.17分子靶向治疗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心18阿仑单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗（Alemtuzumab,Campath-1H）：一种抗CD52的人源化单克隆抗体，美国FDA批准其用于难治性CLL。CD52抗原：一种21～28kD的糖肽，几乎在人类所有的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞表面都表达，但在红细胞、血小板或骨髓干细胞表面不表达。目前，阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随B/T淋巴细胞减少的同时，出现明显的免疫抑制和机会性感染风险的增加，特别需要注意的是巨细胞病毒（CMV）的再激活。南方医院肿瘤中心KeatingMJ,etal.Blood,2002,99:3554-61.RaiKR,etal.JClinOncol,2002,20:3891-7.19阿仑单抗对机体免疫功能的影响在接受阿仑单抗治疗前，患者应预防性应用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物（如阿昔洛韦），以降低发生严重机会性感染的风险。阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能，但目前不推荐预防性应用抗真菌药物。由于正常淋巴细胞和单核细胞均表达CD52，因此与利妥昔单抗相比，阿仑单抗对免疫功能的抑制作用更明显。南方医院肿瘤中心KeatingMJ,etal.ClinLymphoma,2004,4:220-7.EnbladG,etal.Blood,2004,103:2920-4.20分子靶向治疗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心21伊马替尼对机体免疫功能的影响伊马替尼（imatinib）：一种选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同时还是PDGFR和干细胞因子受体c-kit的强抑制剂。目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤（GIST）。由于依赖于abl蛋白的信号通路与T淋巴细胞激活相关，因此伊马替尼有可能影响到体内的T淋巴细胞反应。南方医院肿瘤中心22伊马替尼对机体免疫功能的影响目前国外有两项实验研究了伊马替尼在体外对T淋巴细胞的作用，结果均显示，伊马替尼可以明显抑制CD8+和CD4+T淋巴细胞的增殖，同时减少了IFN-γ的分泌和CD3+T淋巴细胞表面活性标志的表达，伊马替尼对T淋巴细胞的抑制作用呈剂量依赖性，但并不诱导T淋巴细胞的凋亡，因此，在停药后这种抑制作用可以恢复。CwynarskiK,etal.Leukemia,2004,18(8):1332-9.SeggewissR,etal.Blood,2005,105(6):2473-9.南方医院肿瘤中心23伊马替尼对机体免疫功能的影响另外有两项实验研究了伊马替尼对树突状细胞（DC）的影响作用：一项结果显示，伊马替尼在体外可作用于CD34+造血干细胞，抑制CD34+细胞分化为DC细胞，同时降低了DC细胞表面CD1a以及共刺激分子CD80和CD40的表达，进而抑制了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的免疫反应。另一项实验同样证实，伊马替尼不仅仅抑制了转染bcr-abl基因的DC细胞的分化和成熟，同时还降低了其介导的T淋巴细胞增殖反应。AppelS,etal.Blood,2004,103(2):538-44.BoisselN,etal.JLeukocBiol,2006,79(4):747-56.南方医院肿瘤中心24伊马替尼对机体免疫功能的影响以上研究结果均证实，伊马替尼对机体的细胞免疫功能具有较明显的抑制作用，这点需要我们高度重视。南方医院肿瘤中心25分子靶向治疗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心26达沙替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼（Dasatinib）：一种选择性抑制src-abl酪氨酸激酶的小分子化合物，它对abl蛋白的抑制作用显著高于imatinib，目前主要用于慢性粒细胞白血病，对部分imatinib耐药的患者同样有效。多项研究结果均显示，达沙替尼可以显著抑制T淋巴细胞的增殖、活化以及细胞因子的分泌，对机体的免疫功能具有较明显的抑制作用。BlakeS,etal.ClinImmunol,2008,127(3):330-9.SchadeAE,etal.Blood,2008,111(3):1366-77.南方医院肿瘤中心27分子靶向治疗对机体免疫功能的影响利妥昔单抗对机体免疫功能的影响阿仑单抗对机体免疫功能的影响伊马替尼对机体免疫功能的影响达沙替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼对机体免疫功能的影响南方医院肿瘤中心28舒尼替尼对机体免疫功能的影响舒尼替尼（sunitinib）：一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可竞争性抑制VEGFR、PDGFR及c-kit等。目前，舒尼替尼主要用于转移性肾透明细胞癌、GIST等的治疗。一项最新的研究结果显示，舒尼替尼能够明显抑制人T淋巴细胞的增殖，这种现象不仅仅在肾细胞癌患者，在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均可以发现。南方医院肿瘤中心MotzerRJ,etal.JAMA,2006,295(21):2516-24.29舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响舒尼替尼并不诱导T淋巴细胞的凋亡，它主要通过促进细胞周期阻滞在G0/G1期、抑制细胞因子的分泌、下调细胞表面活性标志的表达以及阻断Zap-70蛋白信号肽，从而抑制T淋巴细胞的增殖。因此，这种抑制作用是可逆性的，在停药后可以恢复。南方医院肿瘤中心30结语以上结果提示我们，在分子靶向治疗过程中，需要高度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制作用；为了降低这种影响，在分子靶向治疗的基础上同时联合细胞免疫治疗，如CIK/IL-2、DC/CTL等，将是值得研究的重要课题之一。当然，分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面的研究还处于初步阶段；随着研究的深入，分子靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以及对机体免疫功能的影响，将会更为清晰，对临床应用的指导作用将更为明确。南方医院肿瘤中心31肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题分子靶向治疗对机体免疫功能的影响分子靶向治疗的疗效预测分子靶向药物的耐药性分子靶向治疗与中医药的有机结合南方医院肿瘤中心32分子靶向治疗的疗效预测伊马替尼与c-kit突变吉非替尼与EGFR突变西妥昔单抗与K-ras突变南方医院肿瘤中心33胃肠间质瘤（GIST）GIST是软组织肉瘤的一种病理亚型，大多数起因于一种蛋白酪氨酸激酶受体KIT（亦称CD117）的突变，85～95％GISTCD117阳性，5％GISTCD