纳美芬-抒纳

—长效选择性阿片受体拮抗剂强效安全的神经保护剂盐酸纳美芬注射液美国医院药师联合会ASHP推荐的纳洛酮替代品王天龙第一章阿片类物质概述内源性阿片类物质的病理作用1.1阿片类物质分类天然类:包括罂粟、阿片、吗啡。人工合成类:包括二乙酰吗啡（海洛因）、盐酸美沙酮、度冷丁、盐酸二氢埃托啡、盐酸丁丙诺啡、芬太尼、瑞芬太尼和阿芬太尼等。内源性阿片肽：内啡肽、β内啡肽、强啡肽、脑啡肽。１.2内源性阿片类物质脑啡肽-内啡肽强啡肽内源性抗痛系统及抗痛机制•内阿片肽能神经元→释放内阿片肽→激动阿片受体→通过G蛋白偶联机制→抑制AC→Ca2+内流↓、K＋外流↑→前膜递质（P物质等）释放↓→突触后膜超极化→阻止痛觉冲动的传导、传递→镇痛内源性阿片类物质的作用位置及作用内源性阿片肽受体类型脑内部位生物反应脑啡肽δ中脑心血管抑制内啡肽、β内啡肽μ脑干镇痛、呼吸抑制、心率减慢强啡肽κ大脑感觉、运动神经传导障碍内源性阿片肽在急性脑损伤过程中的病理作用内源性阿片肽在急性脑血管病、颅脑外伤、心肌梗塞、休克等强应激状态时大量释放，产生镇痛、引起欣快感、安慰情绪、下调心血管和呼吸系统活性等，以减轻应激反应的烈度，扮演了“绥靖”性的加害角色。影响脑细胞的形态结构和功能状态，大脑对损伤环境的认知和反应，脑干、心血管、运动中枢和呼吸中枢的活性等。内源性阿片肽使神经系统趋向于沉默和消极，减弱机体对损伤的适应性反应，并且在神经细胞损伤的级联反应中成为重要一环，最终参与兴奋性氨基酸的释放和神经细胞钙超载——最后形成共同通路，导致神经细胞死亡。内源性阿片肽与脑损伤吗啡及内阿片肽的中枢抑制作用——因此，应用阿片受体拮抗剂，阻断内源性阿片肽的病理生理效应，具有脑保护和脑复苏、维持正常心血管运动和呼吸运动等重要的治疗作用。第二章阿片受体拮抗剂阐述盐酸纳美芬与其它阿片受体拮抗剂的比较盐酸纳美芬的临床研究盐酸纳美芬的临床用法用量2.1阿片受体拮抗药纳洛酮（naloxone）；纳曲酮(naltrexone)，主要用于对已解除阿片类药物毒瘾者的康复期辅助治疗，以口服为主；纳美芬(Nalmefene，NMF)等。对各型阿片受体有拮抗作用，其本身无明显药理效应及毒性。2.2.1盐酸纳美芬优越的阿片受体拮抗剂纳美芬(Nalmefene，NMF)是水溶性纳曲酮的衍生物，是继纳洛酮和纳曲酮之后合成的又一纯阿片受体拮抗剂，其6位亚甲基的化学结构，使它表现出生理活性更强，更易穿透生物膜的特性。纳美芬透过血脑屏障的能力与它所形成盐的种类有很大关系，甲碘纳美芬不能透过血脑屏障，而盐酸纳美芬较易透过血脑屏障。纳美芬不仅解决纳曲酮不能静脉注射的难题。同时，纳美芬也解决纳洛酮半衰期短和κ受体亲和力低的缺陷。2.2.2盐酸纳美芬与纳曲酮、纳洛酮的比较2.2.3纳洛酮的缺陷①对κ受体的低选择性——脑干保护剂由于κ受体主要分布于大脑内，所以脑保护和脑复苏的关键是阻断大脑内的κ受体。纳洛酮主要为μ受体拮抗剂，对μ受体的结合力强，对κ、δ受体的结合力很弱，所以用于脑保护和脑复苏时，纳洛酮主要治疗靶点在脑干而不在全脑。②半衰期极其短暂——反复给药存在问题盐酸纳洛酮的半衰期只有短暂的1-2小时，拮抗阿片受体的效应持续时间只有45分钟，临床上，纳洛酮需反复追加给药，其血药浓度被反复冲击，在波峰时可能翻转阿片类镇痛药的镇痛效果，在波谷时却达不到治疗效应。不仅血药浓度的波动大，而且管理和操作也非常不便2.2.4纳美芬的优势人脑的进化和结构特点表明，大脑而不是脑干才是最易受到损伤的部分。纳美芬的脑保护为全脑保护。①对κ受体的选择性—全脑保护剂尽管主要的拮抗部位仍然为μ受体，但和纳洛酮比较，纳美芬对κ受体有更高的选择性，其阻断κ受体的能力是纳洛酮的28倍，因而具有包括脑干和大脑、中脑在内的全脑保护。纳美芬静注2min即可产生受体拮抗作用，5min之内可阻断80%的大脑阿片受体。②作用更持久：纳美芬完全避免了纳洛酮的重复给药问题。2.3盐酸纳美芬临床研究2.3.1用于术后呼吸抑制效果更强2.3.2纳美芬对B8901运动失能的拮抗NAL对苯咪胺和B8901等所致运动失能有一定的拮抗作用,但由于NAL的作用时间短暂，往往出现中毒症状的反复，甚至出现后期死亡等严重后果，故常需多次给药。NTX对运动失能的拮抗效果虽比NAL好。但据文献报道，NMF比NTX更优越。NMF以其强效、长效、副作用少等特点受到药理工作者的关注。NMF、NAL对B8901致小鼠LOR拮抗时效时间小鼠正反射消失抑制率%NMFNAL301008045100506010020906001205002.3.3纳美芬对缺血性急性脑血管病的疗效2.3.4纳美芬在脑外伤和出血后对脑血流量，氧输送以及脑电图活性的影响损伤：脑外伤和出血，失血70%治疗：纳美芬/特尼札特/CG3703/多巴胺/安慰剂监测：复苏0、60和120min时脑血流量及脑电图结果：纳美芬和CG3703组在复苏0时脑血流量和氧输送明显增加，其它组明显降低。在60和120分钟时，纳美芬组脑电图活性保持不变，但是其它组变化显著。结论：纳美芬阻止脑外伤和脑出血后的大脑氧输送和脑电图活性的降低。——J.Neurotrauma.1997Dec;14(12):931-41.2.3.5安全性研究对健康用药者，即使剂量达到推荐剂量的15倍或以上，没有出现严重的不良反应。对未使用过阿片类拮抗剂的健康志愿者静注24mg纳美芬(=240支)，未产生严重不良反应。美国临床试验时，试用1750例病人未发现其导致疾病或死亡；本公司产品在我国218例临床试验中，仅1例出现轻度头痛，且继续用药症状消失。2.4盐酸纳美芬注射液的临床适用范畴逆转阿片类药物引起的呼吸抑制、麻醉催醒、解除呼吸抑制及其他中枢抑制症状，昏迷者迅速复苏吗啡类药物急性中毒的治疗；颅脑损伤及脑卒中时的脑保护和脑复苏、抗休克；治疗脊髓损伤；治疗急性酒精中毒。临床应用纳美芬注射液为静注，也可肌注或皮下注射初始剂量0.25μg/kg，2-5分钟后可增加剂量0.25μg/kg达到预期阿片类药物逆转作用。对心血管高危患者，应与生理盐水或注射用水1：1稀释，以0.1μg/kg作为初始和增加剂量。重复用药：如果呼吸抑制复发，应再增加剂量来达到治疗效果。临床应用脑外伤及脊髓损伤:疗程10天，前3天0.20.4mg/次，静注Bid；后7天0.10.2/次，静注Bid；脑梗塞、脑出血：疗程1014天，0.20.4mg/d，静注；呼吸衰竭：0.1mg/d，静滴；肺性脑病：0.2mg/d，静滴；阿片药物中毒：0.5mg，静注；25min后追加一个0.5mg，最多可追加第三个0.5mg；其他药物及毒物中毒：0.2mg，静注；抗休克：0.2mg，静注Bid；急性昏迷：第一天，首剂0.2mg，静注，24h持续静滴0.2mg；第23天，0.3mg，静滴。小结盐酸纳美芬是一种长效阿片受体拮抗剂，具有长效、安全、对κ受体具有高度活性等优点，可用于逆转阿片类物质作用，对阿片类物质过量引起的呼吸、心跳抑制等具有逆转作用；同时，对颅脑损伤、脊柱损伤等神经性损伤具有较强的神经保护作用，对各种药物引起的运动失能也有较强的拮抗作用，是ASHP强力推荐的纳洛酮替代品。谢谢！！