鼻-鼻窦炎治疗策略的现代

慢性鼻-鼻窦炎治疗策略的现代概念IFN,TNF,前炎性细胞因子趋化因子HLA-DR抗原病原病原相关分子模式抗微生物多肽（防御素）上皮细胞的免疫应答局部炎症反应抗细菌，真菌，病毒，肿瘤鼻粘膜相关淋巴组织淋巴细胞肥大细胞树突状细胞巨噬细胞嗜酸细胞慢性鼻-鼻窦炎(CRS)的定义(2003)ChronicRhinosinusitisTaskForce:14Experts鼻-鼻窦粘膜炎症症状持续存在12周以上称为慢性鼻-鼻窦炎Amer.Acad.Otolaryngo-HeadandNeckSurAmer.Acad.OtoAllergyAmer.RhinolSocietyBenninger,etal.OtolaryngolHeadNeckSurg2003,3：129,suppl,病因学—发病因素感染性细菌真菌病毒非感染性结构性变应性炎症非变应性炎症（鼻息肉）免疫功能低下性特发性临床类型感染性细菌——复发性鼻窦炎真菌——鼻窦炎侵袭性非侵袭性急性慢性细菌感染与CRS实验证据不足：直接抑或间接作用?CRS——金黄色葡萄球菌凝血酶阴性葡萄球菌ABRS——肺炎链球菌(急性细菌性鼻-鼻窦炎）嗜血流感杆菌莫拉卡他菌细菌感染与CRS组织学嗜中性粒细胞占少数合并感染嗜酸细胞浆细胞淋巴细胞多数BergerLaryngoscope2002,112(4):738促炎细胞因子IL-1,IL-6,IL-8,interferon-γRhyooJAllergyClinImmunol1999；103：395JyonouchiArchOtolaryngolHeadNeckSurgery2000;126:522细菌感染与CRSMcNally200CRS患者口服抗菌素+鼻内糖皮质激素4w症状明显改善AllergyAsthmaproc1997;18:169Subramanian40CRS患者4-6w抗菌素+10天糖皮质激素36例明显改善AmJRhinol2002;16:303真菌感染与CRST细胞功能低下：急性暴发性侵袭型慢性侵袭性多有原发病临床类型—非感染性Hyperplastic鼻-鼻窦炎（鼻息肉）或Hyperplasticsinusdisease变应性鼻-鼻窦炎变应性真菌性鼻-鼻窦炎（AFRS)嗜酸细胞性真菌性鼻-鼻窦炎(EFRS)嗜酸细胞性慢性粘膜炎症超抗原诱导性嗜酸细胞性慢性鼻鼻窦炎superantigen-inducedeosinophilicchronicrhinosinusitis,变应性真菌性鼻窦炎allergicfungalsinusitis非变应性真菌性嗜酸细胞性慢性鼻鼻窦炎nonallergicfungaleosinophilicchronicrhinosinusitis,阿司匹林加剧性嗜酸细胞性慢性鼻鼻窦炎aspirin-exacerbatedeosinophilicchronicrhinosinusitis.FergusonBJ.CurrOpinOtolaryngolHeadNeckSurg.2004Jun;12(3):237-42Ferguson（2004）：嗜酸细胞性炎症真菌与CRS96%CRS患者鼻粘液中真菌阳性Ponikauetal.MayoClinProc1999;74:877变应性——IgE介导Allergicfungalrhinosinusitis变应性鼻炎(67%),特异性IgE升高(90%),非IgE介导Ponikauetal.MayoClinProc1999;74:877Eosinophilicfungalrhinosinusitis(EFRS)无特异性IgE嗜酸细胞多数EFRS:非IgE介导KitaH.(57ThAAAAIAnnualMeeting，2001)真菌抗原CRSNorIL-5,IL-13No嗜酸细胞性真菌性鼻窦炎HLA-DR+APCTTh2阳离子蛋白MBPECPEPOEDNIL-5IL-4真菌Numerouseosinophilsclusteraroundafungalhyphaeincrosssection(arrow)inthemucinofCRSpatient(Transmis-sionElectronMicroscopx7125)Panikau,2002AmJRhinolImmuno-fluorescencestainingforMajorBasicProtein(MBP)demonstratesstrikingreleaseoftoxicproteininthemucusofCRSpatient.Notetheintacteosinophilsinthetissue(rightsideofimage)andtheerodedepithelium(arrows).(x200)变态反应与CRS变应原激发后，75%鼻窦X平片改变Pelikanetal.JAllergyClinImmunol1990;86:484CRS患者：41-84%变态反应Smithetal.OtolaryngolHeadNeckSurg1993;108:688变态反应对鼻内镜术后效果的影响Osguthorpeetal.OtolaryngolHeadNeckSurg1999;120:451Senioretal.laryngoscope1998;108:151细菌超抗原与CRS细菌超抗原(bacterialsuperantigen)由细菌编码的蛋白分子，它不经抗原提成细胞处理，而以完整的蛋白质分子直接结合到细胞表面MHCⅡ类分子抗原结合槽外侧上，以非特异性方式激活大量带有特异性Vβ区的T细胞，约占T细胞库的5%-20%，远远超过普通抗原活化T细胞的数量。APCT细胞αβDJJVαβββVMHCTCR细菌超抗原与CRS金黄色葡萄球菌肠毒素(staphylococcusaureusenterotoxins,SEs)SEA、B、C、D、E、G、H、I毒性休克综合症毒素（TSST-1（Toxicshocksyndrometoxin，TSST-1）细菌超抗原与CRSSchurbert（2001）细菌超抗原在慢性鼻-鼻窦炎病理过程中有重要作用。细菌在体内的定植和克隆，细菌超抗原的产生和宿主T淋巴细胞介导的免疫应答是各种常见的慢性嗜酸细胞-淋巴细胞性呼吸道粘膜炎症发生所需的共有基本因素。在这些基本要素的框架内，包含多种免疫应答：I型超敏反应、细菌特异性免疫应答和超抗原激活的T细胞反应。SchurbertMS.AnnAllergyAsthmaImmunol2001;87:181细菌超抗原与CRSBachert等（2001）鼻息肉组织中SEA和SEB特异性Ig,嗜酸性粒细胞性炎症非常显著Bachertetal.JallergyClinImmunol2001;107:607Bernstein等（2003）最近检测伴有hyperplasticrhinosinusitis的鼻息肉表面分泌物的细菌，55%患者有产生超抗原的金黄色葡萄球菌，并分离出SEA、SEB、和TSST-1。Bernsteinetal.AmerJRhinology2003;2003,17:321SEs促炎细胞因子IL-4,IL-5,IL-1IL-6IL-8T细胞APCB细胞抗体生成IgE嗜酸细胞细胞因子毒性蛋白肥大细胞炎性介质细胞因子上皮细胞趋化因子细胞因子粘膜慢性炎症Bachert,2001金黄色葡萄球菌肠毒素细菌超抗原与CRSBernsteinetal.AmerJRhinology2003;2003,17:321细菌超抗原与CRS鼻粘液中最常见的细菌是金黄色葡萄球菌，通过产生的SEs导致鼻腔侧壁黏膜的最初损伤。这种损伤是SEs上调促炎细胞产生TNF-α,IL-1β,IL-4和IL-5等促炎细胞因子的结果，也构成了鼻-鼻窦炎和鼻息肉发病的病理基础。Bernsteinetal.AmerJRhinology2003;2003,17:321感染与炎症感染微生物侵袭并在组织内繁衍生息造成组织破坏、坏死和化脓；组织学特征：中性粒细胞浸润组织水肿、渗出感染与炎症炎症针对清除异物而发生的一系列细胞和分子的应答，表现为血管反应，导致血管外组织液体积聚和炎细胞浸润，构成慢性炎症的主要病理机制。促炎细胞上皮细胞T细胞炎性介质细胞因子趋化因子血管扩张血浆渗出腺体分泌123CRS——病理学原理慢性鼻-鼻窦炎炎症明显地表现出第二阶段的特征，为细胞介导下的免疫应答。CRS——病理学原理激发因子细菌IFN-γ病毒Th1细胞反应IL-1,IL-2真菌IL-6IL-8变应原IL-4超抗原IL-5Bernsteinetal.OtolaryngolHeadNeckSurg2004,130(5):526Th2细胞反应CRS治疗策略药物治疗是本病治疗基础治疗核心是消除黏膜炎症，恢复纤毛功能抗生素清除细菌皮质类固醇抗炎、消肿抗组胺药抗介质作用粘液稀化剂纤毛活动CRS推荐治疗方案基本治疗鼻内糖皮质类固醇-4w抗生素联合治疗-10Ds4W后评估症状，鼻镜，CT停用抗生素继续使用鼻内皮质激素盐水冲洗继续治疗调整治疗二线抗生素继续使用鼻内皮质激素/短程口服YesNo4W后评估症状，鼻镜，CT寻找原因菌培养，结构畸形外科手术NoYes感染性细菌——抗生素+糖皮质激素真菌——外科手术+抗真菌药非感染性——糖皮质激素抗组胺药抗生素的应用全身给药口服首选青霉素或头孢菌素类7-10天大环内脂类免疫调节（低剂量）喹诺酮类鼻内用药莫匹罗星鼻-鼻窦炎抗生素治疗推荐方案首选治疗轻度，近期未用抗生素Β-内酰胺类药物不过敏者阿莫西林/克拉维酸阿莫西林头孢泊肟头孢呋辛Β-内酰胺类药物过敏者阿齐霉素/克拉霉素增强治疗轻度，近期未用抗生素Β-内酰胺类药物不过敏者加替沙星/左氧氟沙星/莫西沙星（儿童禁用）阿莫西林/克拉维酸头孢曲松Β-内酰胺类药物过敏者加替沙星/左氧氟沙星/莫西沙星（儿童禁用）克林霉素/利福平72小时后评估药效抗生素的应用Bernstein（2003）莫匹罗星（mupirocin）局部应用的必要性莫匹罗星是FDA批准的唯一可用于鼻腔的抗生素。鼻内镜术后可用莫匹罗星气雾剂喷入窦腔。他发现，术前和术后应用莫匹罗星后，来自筛窦的培养物已查不到金黄色葡萄球菌。Bernsteinetal.AmerJRhinology2003;2003,17:321抗生素的应用Prince等（1997）证实，含有抗生素的软膏涂在鼻前庭内，在30分钟内有70%由鼻腔清除到鼻咽部，其中有40%经过中鼻甲Princeetal.JOtolaryngol1997;26(6):357抗生素的应用鼻内应用抗菌素一般不应选用经常全身应用或新开发使用的抗菌素为减少耐药菌株的产生，大部抗菌素均不宜鼻内局部使用糖皮制类固醇糖皮质类固醇在炎症发生的第二个阶段抑制免疫活性细胞的激活以及细胞因子促炎介质(proinflammatorymediators)和炎性介质的释放发挥显著的抗炎和免疫抑制作用。糖皮质激素的非基因组作用RobertProcAmerThoracicSociety2004;1:222糖皮制类固醇鼻内应用为主4-8周口服大息肉哮喘正确的喷鼻方法：Benninger等（2004）7步法1.头部自然位置2.擤出弊内分泌物3.药瓶喷咀放入鼻孔4.喷咀方向朝想对侧眼外角（右手持瓶喷左鼻,反之如是）5.按药物说明挤压喷药次数和剂量6.喷药时轻吸7.喷药后再轻轻擤鼻BenningerMSetal.OtolaryngolHeadNeckSurg2004,130:5抗组胺药鼻内口服严格按照推荐剂量服用注意不良反应心毒性：特非那定，其次是阿司咪唑，氯雷他定和西替利嗪配伍禁忌：大环内酯类（阿奇霉素除外），咪唑类抗真菌药嗜睡盐水目的：稀释粘液，有利于粘液稀化和恢复纤毛恢复生理盐水3%高渗盐水3%碳酸氢钠TalbotAR.Laryngoscope1997;107:500泡性鼻甲Conchabullosa解剖变异钩突外翻Evertedunc