睡眠相关的过度运动性癫痫研究进展

龙源期刊网睡眠相关的过度运动性癫痫研究进展作者：项晓慧来源：《健康之友·下半月》2019年第09期【摘要】夜发性额叶癫痫（nocturnalfrontallobeepilepsy，NFLE）作为一种癫痫综合征在临床上并不常见，表现为频繁的、丛集的、短暂的夜间运动性发作。多数患者病因不明，目前认为可能的病因包括遗传和结构性异常。2014年在意大利博洛尼亚召开的共识会议将NFLE更名为睡眠相关的过度运动性癲痫（sleep-relatedhypermotorepilepsy，SHE），提出该综合征最主要的特征为睡眠中的发作，起源不仅限于额叶，表现为过度运动性发作，也可以是肌强直或肌张力障碍样症状等，且具丛集性特点。【关键词】癫痫;夜发性额叶癫痫;睡眠相关的过度运动性癫痫;脑电图【中图分类号】R742.1【文献识别码】A【文章编号】1002-8714（2019）09-00297-011背景夜发性额叶癫痫最早在1981年被描述，Lugaresi等[1]报道了5例限于睡眠中频繁、丛集性发作的患者，表现为肢体的暴力动作及强直-肌张力障碍样症状。尽管卡马西平治疗有效，但这5例患者的发作期及发作间期脑电图均未记录到痫样活动，因此该综合征最初被认为是一种病理生理机制不明的运动障碍疾病，命名为夜间阵发性肌张力障碍（nocturnalparoxysmaldystonia，NPD）。然而关于它是痫性还是非痫性的争议一直存在。临床上可以观察到一些接受术前评估的药物难治性额叶癫痫患者的症状与NPD睡眠中发作高度相似，表现为复杂的运动症状，包括四肢活动、躯干的剧烈摇晃等。数年后Tinuper等学者在3例NPD患者中记录到了起源于额叶的发作期及发作间期痫样放电[2]。越来越多的证据表明这种多见于睡眠中的过度运动性发作，其本质是起源于额叶的痫性发作，故此该综合征被命名为夜发性额叶癫痫。然而，随着临床实践及相关研究的逐渐深入，NFLE的名称亦不再适合描述该综合征。首先，其最主要的特征为睡眠中的发作，强调睡眠相关而不是癫痫发作的生物钟时间相关;其次，起源可以是额叶之外;再次，NFLE无法凸显典型的症状学特征，主要包括过度运动性发作，也可表现为肌强直或肌张力障碍样特点。基于以上原因，2014年在意大利博洛尼亚召开的共识会议将NFLE更名为睡眠相关的过度运动性癫痫[3]。2SHE的病因及发病机制绝大多数SHE患者病因不明且无阳性家族史。散发性SHE在临床上最为常见，少数病例报道揭示患者存在新发突变（denovomutations）。家族性SHE的遗传方式目前仍未明确，实际上常染色体显性遗传也并非最为常见。目前在一些接受手术治疗的药物难治性SHE患者中龙源期刊网发现的病因包括结构异常，特别是II型皮质发育不良（focalcorticaldysplasia，FCD），此外还包括获得性损伤等。常染色体显性遗传性SHE（autosomaldominantSHE，ADSHE），过去称为常染色体显性遗传性夜发性额叶癫痫（autosomaldominantNFLE，ADNFLE），同一家系中的不同患者疾病严重程度不同，在临床表现和电生理特点上与散发的SHE相类似。CHRNA4是发现于ADSHE的首个癫痫基因[4]，编码神经元乙酰胆碱受体（neuronalacetylcholinerecePTor，nAChR）α4亚单位。此后陆续发现了编码nAChR其他亚单位（α2亚单位、β2亚单位）的突变基因（CHRNA2、CHRNB2）。PET研究提示ADSHE患者脑干上行胆碱能通路过度活化[5]。胆碱能神经元在丘脑及皮层水平均对睡眠和觉醒起到调节作用，因而被认为与睡眠相关疾病关系密切，但病理生理机制尚不明确。一类病情较重的ADSHE患者伴有智力障碍、退缩、精神行为异常等，此类型与编码钠激活钾通道（sodium-activatedpotassiumchannel）的KCNT1基因突变相关。在一些ADSHE家系中还发现了DEPDC5基因突变，该基因最初被认为与病灶多变的的家族性局灶性癫痫（familialfocalepilepsywithvariablefoci，FFEVF）相关。DEPDC5编码哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路的抑制物，对细胞生长起到关键的调节作用。mTOR通路在局灶性癫痫中发挥的作用不容忽视，mTOR抑制剂对mTOR病的原型即结节性硬化有效，将来可能更广泛地应用于局灶性癫痫的治疗。3SHE的临床特点SHE是一种少见的局灶性癫痫，患病率约为1.8/10万。尽管也有成年起病的报道，但发病高峰仍为儿童及青少年期。SHE典型的核心临床表现：短暂（2分钟）、刻板的运动症状，突发突止;最常见的是过度运动性发作（hypermotorseizures，HS）;绝大多数发作出现在睡眠中，但也可有清醒时发作。SHE患者的痫性发作频繁，甚至每晚或几乎每晚均有，并且每晚发作多次。过度运动性发作是核心症状，发作时的具体表现在同一患者中相对刻板，如踢腿、划圈样动作、身体摇晃等，也可有不对称的肌强直或肌张力障碍样发作伴或不伴头眼的偏向，通常伴有自主神经症状、发声、面部表情变化等。患者发作前可突然醒来（发作性觉醒）或出现特殊的先兆。尽管多数患者发作持续时间短暂，一般不超过2分钟，但即使在同一患者中，随着时间的推移，发作也可能向时程更长、症状更为复杂演变，更为少见者可表现为较长时间的行走，即癫痫性夜游（epilePTicnocturnalwandering）。一项回顾性研究发现，SHE患者的癫痫猝死（suddenunexpecteddeathinepilepsy，SUDEP）为0.36/千人年，低于其他常见的癫痫，这可能与SHE患者全面性强直阵挛发作少相关。患者的发作绝大多数出现在睡眠中，更名后更加明确了该发作特点是睡眠相关，而非夜间相关，主要集中在非快动眼（non-rapideyemovement，NREM）睡眠期，极少见于快动眼（rapideyemovement，REM）睡眠期。患者偶有清醒时发作，可在睡眠相关性发作出现之前、同时或之后发生。龙源期刊网患者智力正常，但伴有智力障碍和行为异常的病例亦有见于报道，尤其是在与KCNT1基因相关的家族性患者中。4SHE的电生理特点发作间期和发作期头皮脑电图可能并不能提供有用信息，尤其是当发作起源于深部皮层时。脑电图阴性并不能排除诊断，长程检查未必能记录到发作，发作间期脑电图也可无异常。此外，睡眠多导图（polysomnograPHy，PSG）有助于SHE与NREM异态睡眠相鉴别，异态睡眠往往出现在N3期。通过PSG检查还发现SHE患者睡眠不稳定现象非常常见，有研究认为睡眠结构的破坏和觉醒不稳定也属于该综合征的特点，但这仍需进一步证据支持。药物难治性SHE患者的颅内电极检查表明放电可起源于额叶以外，如岛盖、颞叶、顶叶等，向额叶传播，最终导致过度运动性发作，这提示发作可能包含了某些皮层及皮层下网络。5SHE的诊断标准SHE的诊断主要依据临床病史。过度运动性发作是考虑SHE诊断的主要先决条件，目击者对症状的描述往往与视频记录接近，因此通过较好的临床病史描述通常就足以诊断可能的（possible）SHE。临床（clinical）诊断SHE需依据影音记录至少一次、最好两次过度运动性事件，要求完整地记录整个发作过程，包括发作的起始、演变及终止等，若仅记录到轻微的运动性发作或发作性觉醒，且记录的次数少，则临床诊断也许不可靠。确诊的（confirmed）SHE要求睡眠剥夺后记录到白天睡眠中的发作，或完整的夜间视频脑电图检查记录到发作。NREM觉醒性异态睡眠、REM行为异常与SHE发作表现类似，有时鉴别困难。区分两者主要依据病史，包括发作频率、丛集性、与睡眠分期的关系等，EEG、PSG有助于鉴别诊断。值得注意的是，睡眠障碍可与SHE共存，SHE人群及亲属中发生睡眠障碍的比率高于正常对照人群。乙酰胆碱系统及通路调控睡眠周期觉醒过程（微觉醒事件），异态睡眠与SHE有内在联系，也许两种状态均存在生理性觉醒的控制通路障碍。6SHE的治疗由于绝大多数SHE患者没有发现结构异常，抗癫痫药物仍为主流的治疗手段。目前尚缺乏针对SHE药物治疗的系统性研究，低剂量的卡马西平对部分患者有效，但至少三分之一的患者对卡马西平反应不佳。临床亟需其他抗癫痫药物治疗SHE的疗效评估，以优化药物选择。对一些病情严重、与FCD相关的药物难治性SHE患者，手术治疗有效。怀疑病因为遗传并非术前评估的禁忌，尽管目前尚缺乏存在已知基因突变患者手术疗效评估的数据。7展望目前，对于SHE流行病学、病理生理机制、治疗及预后等方面的研究尚不充分。我们需要基于人群的多中心流行病学调查，收集包括发病率、自然病程、预后、共患病、致残率、死亡率等多方面的数据。遗传因素在SHE中发挥着重要作用，下一代测序技术（next-generation龙源期刊网）将帮助我们发现更多SHE的易感基因。家系研究也将提供更多关于表型变异、遗传方式等方面的信息。遗传学的研究成果最终将为SHE的治疗提供帮助，为精准医疗带来更多的希望。参考文献[1]LugaresiEandCirignoTTaF.Hypnogenicparoxysmaldystonia：epilePTicseizureoranewsyndrome？[J].Sleep，1981，4（2）：129-138.[2]TinuperP，CerulloA，CirignoTTaF，etal.Nocturnalparoxysmaldystoniawithshort-lASTingaTTacks：threecaseswithevidenceforanepilePTicfrontallobeoriginofseizures[J].Epilepsia，1990，31（5）：549-556.[3]TinuperP，BisulliF，CrossJH，etal.Definitionanddiagnosticcriteriaofsleep-relatedhypermotorepilepsy[J].Neurology，2016，86（19）：1834-1842.[4]STeinleinOK，MulleyJC，ProppingP，etal.AmissensemutationintheneuronalnicotinicacetylcholinerecePToralPHa4subunitisassociatedwithautosomaldominantnocturnalfrontallobeepilepsy[J].NatGenet，1995，11（2）：201-203.[5]PicardF，BruelD，ServentD，etal.ALTerationoftheinvivonicotinicrecePTordensityinADNFLEpatients：aPETstudy[J].Brain，2006，129（8）：2047-2060.