世界卫生组织流行病学周报

WHOWERpaper_edited(1)_2July0711世界卫生组织流行病学周报23MARCH2007,82ndYEAR/23MARS2007,No.12,2007,82,93–104肺炎球菌结合疫苗用于儿童免疫－世界卫生组织意见书为了能够对成员国的卫生健康政策提供指导，并就使用疫苗和联合使用疫苗来预防对国际公共健康领域会造成一定影响的疾病，WHO正在发布一系列定期更新的针对严重影响国际公共健康疾病的疫苗及疫苗联合使用意见书。这些意见书主要关注大规模计划免疫项目中疫苗的使用，总结相关疾病及疫苗的核心背景信息，并总结出WHO对于在全球范围使用这些疫苗的意见。这些意见书已经在WHO内外经过了一系列专家讨论，从2006年4月起被WHO免疫专家顾问团（StrategicAdvisoryGroupExperts，SAGE）通过。意见书主要供国家性公共卫生健康官员和计划免疫项目的管理者使用，但是，对于国际资助机构、疫苗生产企业、医疗界、科学媒体和一般公众，意见书也有一定指导作用。本肺炎球菌疫苗意见书是对既往《流行病学周报》中小儿肺炎球菌结合疫苗相应意见书1的更新，并取代原意见书。SAGE于2006年11月通过了更新的建议2。WHO对23价肺炎球菌多糖疫苗问题的最新政策，将在SAGE对数据进行评估后发布。总结和结论肺炎球菌导致的疾病在世界各地都是一个严重的公共健康问题。肺炎球菌所导致的严重疾病通常包括肺炎、脑膜炎、发热性菌血症；中耳炎、鼻窦炎、气管炎，这些是常见但临床表现并不是很严重的感染。2005年，WHO估计每年约有160万人死于肺炎球菌感染性疾病，这包括70－100万5岁以下儿童死亡3，这些儿童大多数生活在发展中国家。发展中国家老年人中肺炎球菌性疾病的疾病负担情况还未明确。在发达国家2岁以下儿童和老年人是这类疾病负担的主要对象。HIV感染以及与免疫缺陷相关的其他疾病大大增加了感染肺炎球菌疾病的可能性。日益增加的肺炎球菌耐药性问题也使开发疫苗以控制肺炎球菌性疾病变得更为迫切。WHOWERpaper_edited(1)_2July0722针对肺炎球菌荚膜多糖抗原的抗体能够对肺炎球菌感染提供血清型特异性保护，肺炎球菌疫苗的设计涵盖了导致肺炎球菌性疾病的最常见血清型。目前，国际市场上有两种疫苗，一种是7价多糖蛋白结合疫苗（PCV-7），另一种是涵盖23种血清型的非结合疫苗。23价疫苗主要用于有肺炎球菌性疾病高风险的大龄儿童和成年人。该疫苗不能用于2岁以下的儿童，而这些儿童正是本意见书所要讨论的目标群体，因此，本意见书将不再继续讨论23价疫苗。PCV-7中所包括的血清型涵盖了65－80%与西方工业化国家儿童肺炎球菌侵袭性疾病相关的血清型。但是，这个覆盖率在不同的人群中可能有差别，在发展中国家可能较低。血清型覆盖率更广泛的其他肺炎球菌疫苗，包括10价疫苗和13价疫苗，目前在临床研发阶段末期。PCV-7疫苗的耐受性和安全性都很好。该疫苗诱导T细胞依赖性免疫反应，其特点是形成免疫记忆，当受到与疫苗中相同的肺炎球菌多糖再次刺激时可以产生增强的抗体反应。该疫苗还可激发黏膜免疫反应，减少鼻咽部带菌。用这种疫苗后所观察到的群体免疫效应，很可能是由于鼻咽部带菌下降而减少人群中肺炎球菌的传播。PCV-7疫苗在各年龄组的免疫原性都很强，但目前只批准用于5岁以下儿童，包括小于12个月的婴儿。在幼儿中，对疫苗血清型引起的肺炎球菌侵袭性疾病的保护可达90％以上；然而，对应的中耳炎保护却低得多。在婴儿期接受基础免疫接种后，目前为止显示对侵袭性疾病的保护持续时间至少是2－3年，但估计可能更长。截止至2007年1月，PCV-7疫苗已经在70多个国家注册，并被纳入了十几个国家性计划免疫中。在大多数但并非所有国家，一般在出生的第一年接种3剂疫苗次。根据现行的扩大计划免疫所采用3次接种方案，预期能够对侵袭性肺炎球菌病产生更高的保护。在有些国家中，婴儿阶段接种2剂PCV-7，在第二年初期接种第三针。认识到小儿中肺炎球菌病的严重疾病负担和PCV-7疫苗在这些儿童中的安全性和有效性，WHO认为，应当优先将PCV-7疫苗纳入国家计划免疫中，尤其是在那些5岁以下儿童死亡率大于50/1,000活产儿，或年儿童死亡人数超过50,000的国家。在HIV感染人群中，肺炎球菌病的疾病负担显著增加。由于已经表明，肺炎球菌结合疫苗用于WHOWERpaper_edited(1)_2July0733HIV感染儿童安全有效，WHO建议HIV高流行国家应优先引进PCV-7疫苗。另外，对导致肺炎球菌病危险性升高的其他基础病高流行人群，如镰刀红细胞疾病人群，也应当是PCV-7的目标免疫人群。在多个发展中国家进行的试验表明，婴儿3剂接种方案没有后续加强接种，就能产生充分免疫保护。该方案可以容入很多发展中国家的国家计划免疫程序。在这种情况下，第二年加强免疫的受益还需要进一步研究。另外，考虑改变PCV-7接种程序，包括将第三针推迟到与麻疹疫苗同时接种，或推迟到第二年接种等，都需要经过未来研究结果的指导。当PCV-7疫苗首次纳入儿童的常规免疫计划时，对于既往未接种PCV-7疫苗的12－24个月儿童以及2－5岁有高危因素的儿童，应当进行一次补种。鼓励各国开展适当的肺炎球菌疾病监测项目，以确定基础疾病负担，监测接种疫苗的效果。在首批引进该疫苗的发展中国家、HIV感染高度流行的国家，以及有明显增加肺炎球菌疾病危险的其他疾病高度流行的国家，进行这样的监测尤为重要。需要密切观察结合疫苗可能导致的引起严重肺炎球菌疾病的主要血清型发生明显转换。但是，迄今为止，就侵袭性肺炎球菌疾病而言，尚未发现疫苗导致的肺炎球菌主要血清型转换成为一个严重问题。当有了血清型覆盖更广的肺炎球菌疫苗后，使用PCV-7疫苗的国家应当谨慎评估转用这类疫苗是否有帮助。这种评估应当基于受影响人群中引起侵袭性肺炎球菌疾病的主要血清型，以及扩大疫苗血清型覆盖范围后所可能获得的额外受益。如果已经使用了PCV-7疫苗，则引进保护范围更广的肺炎球菌结合疫苗会更容易。WHOWERpaper_edited(1)_2July0744背景公共卫生影响在世界各地，肺炎球菌感染都是一个严重的病死和致病原因。WHO在2005年估计，每年有160万人死于肺炎球菌感染，这包括70－100万5岁以下儿童死亡3，这些儿童大多数生活在贫穷国家，2岁以下儿童的死亡率尤其高。在欧洲和美国，肺炎球菌是最常见的成人社区获得性细菌性肺炎的病原体。在这些地区，肺炎球菌侵袭性疾病的年发病率为10－100/10万人口。肺炎球菌侵袭性疾病的主要表现有肺炎并脓胸和/或菌血症、发热性菌血症和脑膜炎。肺炎球菌也是非菌血症性肺炎的常见病因。在发展中国家，非菌血症性肺炎是儿童肺炎球菌所致死亡的主要原因。中耳炎、鼻窦炎和支气管炎是肺炎球菌感染的非侵袭性形式，病情较轻但却非常常见。肺炎球菌性疾病的总体疾病负担很难直接测算，但有办法相对准确地测量出侵袭性肺炎球菌疾病的疾病负担。数据显示，发展中国家5岁以下儿童侵袭性肺炎球菌性疾病的发病率比工业化国家高好几倍。具备足够能力和设施的实验室有限，但却容易得到抗生素治疗，使得很多发展中国家的侵袭性肺炎球菌性疾病的发病率都有所低估。肺炎病人难以确定致病菌，这也是难以准确确定肺炎球菌性肺炎疾病负担的一个原因。在工业化国家，肺炎球菌性疾病死亡主要见于老年人，其中菌血症性肺炎的病例死亡率（CFRs）大约是10-20％，肺炎球菌菌血症性肺炎的CFR却最高可达60％。在易感人群中，如免疫缺陷者、脾脏功能低下者、慢性器官功能衰竭者，CFR可能超过50％。还没有发展中国家成年人和老年人的肺炎球菌疾病负担数据。但在HIV感染率高的国家，各年龄组的肺炎球菌感染率可能都显著升高。在估计的200万儿童肺炎死亡病例中，尽管肺炎球菌感染占绝大多数，接种肺炎球菌疫苗还是应该作为其他肺炎控制措施的补充，这些措施包括适当的病例管理和减少暴露于已知危险因素，如室内污染、吸烟、过早断奶和营养不良等。WHOWERpaper_edited(1)_2July0755病原体肺炎球菌是一种革兰氏阳性有荚膜的双球菌。其多糖荚膜是侵袭性肺炎球菌疾病的必要毒力因素。根据这种荚膜成分的不同，肺炎球菌可以分成大约90个不同的血清型。可用分子生物学技术进一步进行克隆分型。尽管世界各地能鉴定出一致的常见血清型，主要荚膜血清型谱因年龄、时间和地区而有所不同。在全球范围内，20种血清型与各年龄组80％以上的侵袭性肺炎球菌感染有关；13种最常见的血清型至少与70－75％的儿童侵袭性肺炎球菌病有关。在非菌血症性肺炎中难以确定病原体，所以很难评估这类疾病中肺炎球菌血清型分布；但是，相关的重要血清型谱很可能与其他侵袭性肺炎球菌疾病相同。有数据显示，将7价疫苗换成10价疫苗，可使美国的血清型覆盖率从86％上升到88％，欧洲从74％上升到84％；在非洲的发展中国家，覆盖率可从67％上升到81％；在亚洲的部分国家，覆盖率可从43％上升到66％。从10价疫苗换成13价疫苗，则可使全球的血清型覆盖率再升高4－7％。肺炎球菌由直接接触病人和健康携带者的呼吸道分泌物传播。暴露于肺炎球菌后，常常出现暂时性鼻咽部细菌定植但并不发病，这是正常现象。导致发病的途径有细菌继续传播到鼻窦或中耳，吸入下呼吸道导致肺炎，或侵入血液循环并伴或不伴有在其他部位的播散繁殖。肺炎球菌对抗生素的耐药性，如对青霉素、头孢菌素、SMZ、大环内脂类和氟奎诺酮类的耐药性，在世界各地都是一个严重而且发展迅速的问题。这进一步强调了通过免疫接种预防肺炎球菌性疾病的重要性。大多数临床微生物学实验室都能做到通过细菌培养来鉴别肺炎球菌感染。但是，事先使用了抗生素治疗，标本采集运输不当，使用不当的培养基等因素，往往导致不能分离出病原体。更新的快速诊断方法有可能克服这些障碍，提高检测效率。通常只在参比实验室才进行血清分型和分子分型。7价肺炎球菌结合疫苗PCV-7诱导T细胞依赖性免疫反应，其特点是即使是在婴儿中也能产生保护性免疫，并诱导免疫记忆。即使是在某些免疫缺陷的人中也可以产生保护性的抗体反应。另外，该疫苗对全身性感染和黏膜感染都有保护作用，能够预防细菌在鼻咽部定植，从而降低在人群中的传播。WHOWERpaper_edited(1)_2July0766PCV-7是目前唯一投放到市场的肺炎球菌结合疫苗，已经在70多个国家获得批准。在美国，该疫苗于2000年进入婴儿的常规计划免疫，后来十几个工业化国家也陆续引进了这种疫苗。每支0.5ml的PCV-7疫苗含有血清型4、9V、14、19F和23F的荚膜多糖各2µg、2µg血清型18C低聚糖和4µg血清型6B的荚膜多糖。每种荚膜多糖与无毒性白喉CRM197蛋白结合，吸附于磷酸铝以增强抗体反应。未使用硫柳汞防腐剂。在有疫苗之前，这些血清型所导致的肺炎球菌感染大约占美国侵袭性肺炎球菌疾病的86％。PCV-7疫苗中并未涵盖的血清型6A与疫苗中的血清型6B相当近似，后者对6A感染能产生部分保护作用，因此，扩大了该疫苗的抗原覆盖范围。PCV-7疫苗不能与其他疫苗混合在同一注射器中。该疫苗不能耐受冷冻，只能在2－8°C冷藏。目前PCV-7疫苗的剂型是每个包装内有1个或10个单剂量预充性注射器。这种剂型可能需要大大增加冷链的容量。例如，在已经使用联合白百破（DTP）疫苗、乙型肝炎疫苗和流感嗜血杆菌b疫苗（五联疫苗）的免疫规划中加入PCV-7疫苗，将要求冷链容量增加300％。预计在不久的将来会出现其他剂型的PCV-7疫苗。PCV-7疫苗的基础免疫包括对婴儿肌肉注射3针，每次注射至少间隔4周，从6周龄开始。在扩大计划免疫中，该疫苗可以与其他疫苗同时注射，但要用不同的注射器和不同的注射部位。发展中国家的接种方案是在婴儿6、10、14周龄注射3次，工业化国家是在2、4、6月龄注射3次，两者的免疫原性相同。在12个月后进行1次加强免疫有可能提高免疫应答，尤其是影响肺炎球菌在鼻咽部的定植。有些工业化国家采用的接种方案是在婴儿期接种2次（如在2、4月