神经内分泌肿瘤指南解读

神经内分泌肿瘤指南解读2014安医大附三院童钟概述胰腺神经内分泌肿瘤，约占原发性胰腺肿瘤的3%。依据激素的分泌状态和病人的临床表现，分为功能性和无功能性胰腺神经内分泌肿瘤。无功能性pNENs约占pNENs的75%~85%，功能性pNENs约占20%。概述常见的功能性pNENs包括胰岛素瘤和胃泌素瘤，胰岛素瘤一般位于胰腺，而胃泌素瘤多见于十二指肠或胰腺；其余的功能性pNENs均少见，统称为罕见功能性胰腺神经内分泌肿瘤，包括生长抑素瘤、胰高糖素瘤、生长激素瘤等。概述大部分pNENs是散发和无功能性的，多因肿瘤局部压迫症状或体检时发现，部分因肝脏及其他部位的转移，进一步检查发现。功能性pNENs常表现为激素相关的症状，如低血糖、多发性消化性溃疡、腹泻等，临床上通常较早发现。分级pNENs的分级按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。分期诊断—定性诊断穿刺活检是常用的手段。常用的血清学指标有嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经特异性烯酸化酶（NSE），异常升高提示有神经内分泌肿瘤的可能。功能性胰腺神经内分泌肿瘤，依据激素分泌的相关症状和血清激素的水平，可判断肿瘤的功能状态，并指导对激素相关症状的对症治疗。诊断—定位诊断对于胰腺神经内分泌肿瘤的手术治疗，定位诊断是关键步骤，除明确原发肿瘤的部位，同时评估肿瘤周围淋巴结的状态及是否有远处转移。诊断—定位诊断常用的手段有：（1）胰腺增强CT和（或）MRI；（2）内镜超声检查；（3）生长抑素受体显像和68Ga-PET-CT；（4）经皮经肝穿刺脾静脉分段取血；（5）动脉造影；（6）术中超声。手术治疗手术是pNENs的主要治疗手段，也是目前惟一可能治愈pNENs的方法，手术的目的是争取R0切除。术前准备术前应检查血清CgA和NSE，血清CgA水平的变化可反映肿瘤的转移、复发，对预后也重要的预测价值；NSE对G3级肿瘤的随访有重要价值。术前准备对功能性pNENs病人，术前应检测血清激素水平，便于术后对照。并尽可能控制激素过量分泌引起的症状，如胰岛素瘤导致低血糖；质子泵抑制剂控制胃泌素瘤的腹泻和溃疡出血；生长抑素控制血管活性肠肽瘤（VIP瘤）的腹泻和水电解质失衡；胰高糖素瘤病人容易形成血栓，可采用小分子质量肝素抗凝。合并类癌综合征的病人在麻醉前需静脉输注短效生长抑素，防止出现类癌危象。局部可切除pNENs--手术方式胰岛素瘤和直径≤2cm的无功能性pNENs，可考虑行肿瘤摘除术或局部切除术。直径2cm或有恶性倾向的pNENs，无论是否有功能，均建议行手术切除，必要时可包括相邻器官并清扫区域淋巴结。局部可切除pNENs--手术方式对于可切除的局部复发病灶、孤立的远处转移灶，或初始不可切除的pNENs，经综合治疗后转化为可切除的病灶时，如果病人一般状况允许，应考虑行手术切除。局部可切除pNENs--手术方式直径1.5cm的无功能pNENs，是否均需手术切除尚有争议，应根据肿瘤的位置、手术创伤的程度、病人年龄、身体状况和病人从手术中的获益，衡量利弊做出选择。局部晚期或转移性pNENs--手术方式目前认为，减瘤术或姑息性原发灶切除不能延长病人的生存。局部晚期或转移性pNENs--手术方式局部晚期或转移性G1/G2级无功能pNENs病人，尤其对原发灶不建议做有计划性减瘤手术，但为预防或治疗出血、急性胰腺炎、黄疸、消化道梗阻等严重危及生命和生活质量的并发症，可行姑息性原发灶切除术。局部晚期或转移性pNENs--手术方式功能性pNENs的减瘤术。对功能性pNENs病人，减瘤手术（切除90%的病灶，含转移灶）可减少激素分泌量，有助于通过药物控制激素相关症状，减少药物的剂量和治疗相关不良反应。减瘤术时应尽可能保留正常的组织和脏器。肝转移治疗按照ENET的分类，NEN肝转移分三型：转移灶局限于一侧肝脏，可安全手术切除为Ⅰ型；转移灶分布在肝脏两侧，但有希望安全切除，为Ⅱ型；转移灶广泛分布在肝脏，是Ⅲ型。肝转移治疗对Ⅰ型肝转移患者，只要无手术禁忌，国内外均建议手术治疗；对Ⅱ型肝转移患者可供选择的治疗方法和组合较多；肝转移治疗对无法切除的Ⅲ型肝转移，一般以依维莫司和舒尼替尼为代表的分子靶向治疗（适用于G1级和G2级的患者、化疗（适用于G3级和肿瘤进展的患者）和介入治疗为主。转移性pNENs的药物治疗生长抑素类药物治疗pNENs的客观有效率10%，但疾病控制率可达50%~60%。大量回顾性研究及随机的前瞻性研究表明，生长抑素类药物可用于进展缓慢的pNENs（G1/G2）和生长抑素受体阳性的pNEC（G3）的治疗，且副反应较小。转移性pNENs的药物治疗分子靶向药物前瞻性临床研究表明，舒尼替尼和依维莫司对晚期和转移性pNENs具有较好的疗效及耐受性。舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂；依维莫司是口服的mTOR抑制剂，二药均可显著延长pNENs的无肿瘤进展生存期。转移性pNENs的药物治疗化疗链脲霉素联合5氟脲嘧啶（5-FU）和（或）表阿霉素治疗G1/G2pNENs的证据最为充分，客观有效率为35%~40%。术后辅助治疗R0/R1切除术后，目前尚无高质量的循征医学证据支持长效生长抑素、化疗或分子靶向药物等辅助治疗能使pNENs病人获益，故不推荐对行根治术后的G1/G2病人常规给予辅助性药物治疗；术后辅助治疗对有肿瘤复发高危因素的，如淋巴结转移、血管内癌栓，切缘阳性者，可考虑开展辅助治疗。对于根治术后病理检查报告为G3病人，可按照导管腺癌的治疗原则给予全身辅助治疗和（或）局部治疗。术后辅助治疗对初始合并转移的pNENs，如转移灶和原发灶均获得R0切除，因复发率高，建议术后辅助治疗预防复发。但目前没有成熟的方案，可开展前瞻性临床研究。术后随访行根治性切除术后的病人，建议每6~12个月随访1次，随访10年，若出现症状随时复查。对于未行手术切除的低危病人，第1年应每3个月随访1次，以后每半年随访1次，至少3年，之后每年1次。有远处转移的病人，应每3~6个月随访1次，接受治疗的病人随访时间应当相应缩短。胰腺神经内分泌癌病人按照导管腺癌的随访要求进行随访。术后内容应包括血清CgA和NSE；影像学检查如CT或MRI；对于表达生长抑素受体2a的pNENs也可联合生长抑素显像进行随访。