临床病理学在自身免疫性肝病诊治中的重要性-苗琪

书书书!!#$%&’()*+,#-./012+苗　琪，马　雄（上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科，上海市消化疾病研究所，上海２００００１）摘要：肝脏组织学在自身免疫性肝病的诊断中起着重要作用，尤其是临床表现非特异、自身抗体阴性的患者。介绍了几种自身免疫性肝病在组织学上的特征性表现。自身免疫性肝炎（ＡＩＨ）的特征性表现包括界面性肝炎伴淋巴－浆细胞浸润、玫瑰花环及穿入现象，而慢性非化脓性胆管炎、上皮样肉芽肿常提示原发性胆汁性肝硬化（ＰＢＣ）。胆管周围洋葱皮样纤维化是原发性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）特征性表现，席纹状纤维化伴ＩｇＧ４阳性浆细胞浸润常须考虑为ＩｇＧ４相关硬化性胆管炎。最后指出，在日常工作中，临床医生和病理医生加强沟通有利于提高自身免疫性肝病的诊治。关键词：自身免疫疾病；肝疾病；病理学，临床；组织学；述评中图分类号：Ｒ５７５　　　文献标志码：Ａ　　　文章编号：１００１－５２５６（２０１４）０５－０３８５－０５ＳｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓＭＩＡＯＱｉ，ＭＡＸｉｏｎｇ．（ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙａｎｄＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＲｅｎｊｉＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＤｉｇｅｓｔｉｖｅＤｉｓｅａｓｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００００１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｖｅｒｂｉｏｐｓｙｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｏｕｔｓｐｅｃｉｆｉｃｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｒｎｅｇａｔｉｖｅｆｏｒａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｔｈｅｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓｏｆｓｅｖｅｒａｌａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｆｅａｔｕｒｅｓｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｈｅｐａｔｉｔｉｓｉｎｈｉｓｔｏｌｏｇｙｉｎｃｌｕｄｅｉｎｔｅｒｆａｃｅｈｅｐａｔｉｔｉｓｗｉｔｈｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ，ｈｅｐａｔｉｃｒｏｓｅｔｔｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ａｎｄｅｍｐｅｒｉｐｏｌｅｓｉｓ，ｗｈｉｌｅｃｈｒｏｎｉｃｎｏｎｓｕｐｐｕｒａｔｉｖｅｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄｇｒａｎｕｌｏｍａａｒｅｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙｆｏｕｎｄｉｎｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｐｒｉｍａｒｙｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓｉｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙｏｎｉｏｎｓｋｉｎ－ｌｉｋｅｐｅｒｉｄｕｃｔａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ，ｗｈｉｌｅｓｔｏｒｉｆｏｒｍｆｉｂｒｏｓｉｓｗｉｔｈＩｇＧ４－ｐｏｓｉｔｉｖｅｐｌａｓｍａｃｅｌｌｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｏｆｔｅｎｉｎｄｉｃａｔｅｓＩｇＧ４－ｒｅｌａｔｅｄｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ．Ｅｎｈａｎｃｅｄｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｃｌｉｎｉｃｉａｎｓａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓｃａｎｈｅｌｐｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅｏｓｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ；ｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ；ｐａｔｈｏｌｏｇｙｃｌｉｎｉｃａｌ；ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ；ｅｄｉｔｏｒｉａｌｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１４．０５．００１收稿日期：２０１４－０３－２５；修回日期：２０１４－０４－０６。基金项目：国家自然基金青年项目（＃８１２００２９３）作者简介：苗琪（１９８４－），男，医师，在读博士，主要从事消化病理诊断研究。通信作者：马雄，电子信箱：[e-mail]。　　自身免疫性肝病（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＩＬＤ）是一组由异常自身免疫所介导的肝胆系炎症疾病，包括以肝细胞损伤为主的自身免疫性肝炎（ＡＩＨ）以及以胆系损害、胆汁淤积为主的原发性胆汁性肝硬化（ＰＢＣ）、原发性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）及ＩｇＧ４相关硬化性胆管炎（ＩｇＧ４ｒｅｌａｔｅｄｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ＩｇＧ４－ＳＣ）等。这类疾病的诊断常须要结合临床表现、血清自身抗体及肝脏组织学综合判断，尤其是临床表现非特异、自身抗体阴性的患者，组织学表现在诊断中往往起着至关重要的作用。本文就上述几种ＡＩＬＤ的病理组织学表现作一综述。１　自身免疫性肝炎（ＡＩＨ）ＡＩＨ是由异常的自身免疫反应介导的肝实质炎症性病变，多发于女性，以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制剂应答为特点［１］。１．１　组织学表现　ＡＩＨ病理组织学表现多样，可为急性，也可慢性，纤维化程度也不尽相同，但总的而言以肝细胞损伤为主。目前组织学上尚没有确诊的形态学改变，但具有以下的病理特点。１．１．１　界面性肝炎　与门管区或纤维间隔相邻的肝细胞的坏死，称为界面性肝炎或碎屑样坏死。其表现为界面肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落，导致小叶界面呈“虫蛀”状，炎症细胞沿破坏的界面向小叶内延伸并包绕坏死的肝细胞。因病变严重程度的不同相邻区域会形成桥接坏死、亚大块坏死甚至大块坏死。若病变进一步进展，坏死区网状纤维支架塌陷，间质细胞（如肝星状细胞等）增生，纤维间隔增宽，最终假小叶形成，演变为肝硬化。须要强调的是界面性肝炎对于ＡＩＨ的诊断具有特征性而非特异性，它同样存在于其他慢性肝病，如病毒或药物导致的慢性肝炎，甚至胆汁淤积性肝病ＰＢＣ中也可见界面性肝炎［２］。因此诊断ＡＩＨ须要结合临床资料。１．１．２　淋巴－浆细胞浸润为主　门管区和门管区周围浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞和浆细胞。浆细胞主要见于门管区，有时也可出现在小叶内。然而将近１／３确诊为ＡＩＨ的患者可以表现为浆细胞稀少甚至缺失［３］。值得一提的是，局限于界板处的浆细胞聚集往往提示ＡＩＨ而非病毒性肝炎［４］。ＡＩＨ浆细胞主要为ＩｇＧ阳性，少量为ＩｇＭ阳性，而ＰＢＣ中浆细胞以５８３苗琪，等．临床病理学在自身免疫性肝病诊治中的重要性ＩｇＭ为主，这一现象可能有助于ＡＩＨ和ＰＢＣ的鉴别［５］。ＡＩＨ门管区以ＣＤ４＋Ｔ细胞为主，而ＣＤ８＋Ｔ细胞多见于界面性肝炎。含有ＩｇＧ４阳性的浆细胞可见于合并自身免疫性胰腺炎的肝组织中，但这并非ＡＩＨ的典型表现［６］。１．１．３　肝细胞呈玫瑰花环排列　即由２～３个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构，中心可见扩张的毛细胆管，因形似玫瑰花环故得名。１．１．４　穿入现象　即淋巴细胞进入肝细胞的组织学表现，多见于活动性界面性肝炎，是ＡＩＨ的又一典型表现［７］。除此之外，肝细胞水样变性、气球样变、嗜酸性坏死及凋亡小体等非特异性组织学表现也可见。１．２　少见的ＡＩＨ组织学表现１．２．１　小叶中央坏死　肝小叶中央（第三区）的坏死多见于药物性或病毒性肝炎。近来研究显示１７．５％的ＡＩＨ患者肝活组织中出现小叶中央坏死，提示它可能是ＡＩＨ急性期的表现之一，可用于早期诊断ＡＩＨ［８］。它可以单独出现，也可伴随界面性肝炎。出现此病理现象的ＡＩＨ患者具有高胆红素水平、组织学上高活动度［８］及高复发率的特点［９］。１．２．２　多核或巨核肝细胞的出现　多核或巨核肝细胞可能是ＡＩＨ的一个特征，然而它们也可见于药物性或病毒性肝炎，尤其与副黏液病毒相关［１０］，因此在考虑其提示自身免疫性病变之前须排除其他原因。也有学者认为多核巨细胞肝炎可能是ＡＩＨ的一种亚型，其病情更为严重，易于进展为肝硬化［１１］。１．２．３　胆管损伤　在ＡＩＨ中，胆管的损坏并不多见但仍存在。研究显示１２％的ＡＩＨ患者肝活组织标本中可见胆管损伤［１２］，由此可见单凭胆管出现损伤无法完全排除ＡＩＨ。１．３　不同积分系统　１９９３年，国际自身免疫性肝炎小组（ＩＡＩＨＧ）制订了关于ＡＩＨ的描述性诊断标准和积分系统［１３］并与１９９９年进行了更新［１４］。Ａｌｖａｒｅｚ等［１４］对包含９８３例患者的６项研究资料进行总结，结果显示该积分系统对ＡＩＨ诊断敏感性为９７％～１００％，精确性为８９．９％。其主要内容包括临床特征７分，实验室检查１４分，组织病理学５分，确诊须＞１５分，１０～１５分为可能诊断。肝组织学具体如下：界面性肝炎＋３、门管区和小叶内淋巴－浆细胞浸润＋１、肝细胞呈玫瑰红结样改变＋１、无上述表现－５、胆管改变－３、其他非典型改变－３。虽然上述积分系统对于诊断ＡＩＨ有良好的敏感性和特异性，但由于太过复杂，难以在临床实践中全面推广。２００８年Ｈｅｎｎｅｓ等［７］提出了ＡＩＨ简化诊断标准，其初衷是制订一个更适合日常临床工作的积分系统，从而区别于主要用于科研的Ａ１Ｈ诊断积分系统。诊断标准总分８分，确诊须≥７分。该积分系统中将肝组织学变化归纳为３类：典型、符合及不典型。“典型”ＡＩＨ表现包括界面性肝炎、门管区／小叶内淋巴－浆细胞浸润、肝细胞“玫瑰花环”样改变及穿入现象，若３项同时存在，得２分；“符合”ＡＩＨ指存在淋巴细胞浸润的慢性肝炎表现，但缺乏典型ＡＩＨ的３项特征，得１分；“不典型”者则有支持其他诊断的组织学依据，得０分。相比较而言，之前的积分系统中若肝组织学中出现脂肪变性、铁沉积或胆管改变时予减分，而简化系统中无减分项目，且最高２分。在新的积分系统中，肝脏组织学所占比例较前有所提高。近来作者运用简化诊断标准对中国人ＡＩＨ进行验证，提示新的简化标准与之前的相比有更好的敏感性和特异性，并强调肝活组织检查在运用简化标准诊断ＡＩＨ中必不可缺［１５］。１．４　病理和临床　ＡＩＨ患者停用免疫抑制治疗前行肝组织学检查是重要的。肝脏组织学上炎症的消退往往晚于生化，因此生化学正常的患者在停药前也应考虑肝活组织检查［１６］。组织学上小叶内炎症坏死和界面性肝炎的减退或消失可定义为疾病缓解，在界面性肝炎伴有浆细胞情况下停用免疫抑制剂可使疾病复发［１７］。部分患者中即使首次肝活组织检查发现纤维化，在合理用药的情况下仍有逆转的可能。ＡＩＨ复发的组织学表现和治疗前的ＡＩＨ表现相近。１．５　鉴别诊断　急性发作以小叶内炎症为主要表现的ＡＩＨ需要与急性病毒性肝炎和药物性肝损伤（ＤＩＬＩ）进行鉴别。除了常见的ＨＡＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ外，全身性病毒感染如Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ感染同样会出现类似于ＡＩＨ的组织学表现。ＡＩＨ和ＤＩＬＩ的鉴别较为困难，原因在于药物本身会诱发持续性ＡＩＨ。仔细询问用药史可能有助于诊断。近年来Ｓｕｚｕｋｉ等［１８］的深入研究提示组织学上两者仍旧存在差异性。他们将临床明确诊断的ＤＩＬＩ３５例（１９例为肝细胞型，１６例为胆管型或混合型）及ＡＩＨ２８例的肝活组织随机双盲分给４位肝脏病理学家。根据Ｉｓｈａｋ评分、门管区和小叶内炎症细胞的类型、是否存在穿入现象、玫瑰花环及胆汁淤积等指标进行评分。结果显示界面性肝炎、局灶坏死及门管区炎症两者均有，但ＡＩＨ较ＤＩＬＩ更为严重。ＡＩＨ特有的组织学表现包括浆细胞浸润、玫瑰花环和穿入现象，而汇管区中性粒细胞的浸润及肝内胆汁淤积多见于ＤＩＬＩ。此外，研究中还有７例免疫介导的ＤＩＬＩ，与ＡＩＨ相比它们中没有明显的纤维化。但也有学者对此抱怀疑态度［１９］。原因在于４位病理学家诊断的一致率过低（４６％），另外ＤＩＬＩ患者本身行肝活组织检查的比例低，活组织检查时急性期已过等因素导致病理学家对其组织学特征不甚了解。例如，一般而言嗜酸性粒细胞浸润多见于ＤＩＬＩ，而在Ｓｕｚｕｋｉ等［１８］的研究中提示嗜酸性粒细胞的浸润不能用于区分ＡＩＨ和ＤＩＬＩ。以慢性肝损害为表现的ＡＩＨ常需要与慢性病毒性肝炎和其他自身免疫性肝病（如ＰＢＣ和ＰＳＣ）区分。一般而言血清病毒学指标可鉴别病毒性肝炎，从组织学上而言，初发未经治疗的ＡＩＨ较ＨＣＶ小叶内及界面处炎症更重。须