免疫学组织相容性复合体(MHC)

第六章主要组织相容性复合体MajorHistocompatibilitycomplex（MHC）组织相容性的概念源于对组织、器官和细胞移植排斥现象的研究第一节概述组织相容性——是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度。20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。代表个体特异性的同种异型抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强烈而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原。（1）组织相容性抗原(histocompatibilityantigen)存在于所有有核细胞表面与移植物存活有关主要组织相容性抗原(majorhistocompatibilityantigen)次要组织相容性抗原(minorhistocompatibilityantigen)（2）主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)是染色体上编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁的高度多态性的基因群，其表达的产物分布在各种细胞表面。与排斥反应有关的基因复合体其编码的产物称为MHC分子或MHC抗原，移植排斥反应的主要决定簇，在组织相容性的决定中起着主要作用。控制和调节免疫应答、支配免疫细胞各亚群的协同作用。人类的MHC通常称为HLA复合体。（humanleucocyteantigen，HLA）猪SLA鸡B小鼠的MHC称为H-2复合体。（3）MHC分子MHC编码的蛋白质通常被称为“MHC分子”或“MHC抗原”。MHCII类分子分布于B-C、吞噬细胞、树突状细胞、内皮细胞、活化的T-C等表面。（4）MHC分子分类MHCI类分子位于所有有核细胞的表面。I类分子由重链（α链）和β2m组成，分布于所有有核细胞表面II类分子由α链和β链组成，仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和活化T细胞MHC-III类分子主要是一些存在于血清及其其他体液中的可溶性分子（如补体成分C4、C2、B因子及TNF）。第二节MHC的结构抗原肽结合区：负责接纳抗原肽，也是被TCR识别的部位；Ig样区：包括MHC-Ⅰα3和β2m以及MHC-Ⅱ的α2和β2，除了维持MHC分子的结构稳定之外，还分别与T细胞表面的CD4和CD8分子结合；跨膜区：将MHC类分子锚定在细胞膜上，参与细胞内外跨膜信号的传递。胞浆区：参与细胞内外跨膜信号的传递。MHCI、II类分子包括三个功能单位：◆链（又称重链）抗原肽结合区1、2功能区，结合抗原；Ig样区3功能区，结合CD8分子(T细胞)。跨膜区胞浆区◆2-微球蛋白（2M）维持MHC分子的结构稳定（一）MHCⅠ类分子的结构链：1和2功能区链：1和2功能区1和1--抗原肽结合部决定Ⅱ类分子的多态性；2---结合CD4分子。（二）MHCII类分子的结构第三节MHC分子与抗原肽的相互作用１、MHCI类分子与肽的结合I类分子抗原结合槽的两端是闭合的，其结合的肽的长度为8-11肽。2m-chainPeptideMHCI类分子与肽的结合力。①是肽与抗原结合槽两端保守的酪氨酸残基的结合，这一结合使肽的两端埋人槽内。②是肽的氨基酸侧链与袋之间的结合。MHCI类分子要求一种肽必须与其袋在结构、带电性、亲水性上互补，才能与其结合。MHCI类分子抗原结合槽底部存在大小、深浅不一的凹陷，称为“袋（pockets）”，这些袋是由槽底的多态性氨基酸残基的侧链围成的。２、MHCⅡ类分子与肽的结合与Ⅱ类分子结合肽的两端没有保守的锚定基，肽中间的7～l0个氨基酸残基与抗原结合槽结合，称为核心序列（coresequence）。核心序列中包含4～5个锚定基。与MHCⅡ类分子结合的肽的两端不是深埋在抗原结合槽内的。Ⅱ类分子与肽的结合方式和I类分子不同。与MHCⅡ类分子结合肽的锚定基位于中央的核心序列内。-chain-chainPeptide四、I类和II类分子的生物学功能（1）诱导同种移植排斥反应；（2）参与抗原的递呈:MHCI内源性MHCII外源性（3）参与胸腺Tcell的发育及自身耐受的建立；（4）参与免疫应答调节。MHCIMHCII参与加工提呈抗原抗原提呈细胞T淋巴细胞MHC抗原肽T细胞受体抗原参与T细胞限制性识别抗原肽MHCT细胞受体CD4/CD8(MHC-II/I类抗原识别受体)抗原提呈细胞T细胞MHC限制性（MHCrestriction）：TCR对抗原肽和与其形成复合物的MHC分子进行双重识别。即在识别APC或靶细胞表面抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合成复合物的自身MHC分子。T细胞发育的阳性选择•早期胸腺细胞为CD2+CD5+CD4-CD8-，TCRβ基因重排和表达，继而发育成双阳性CD4+CD8+（DP）•机制：如DP细胞的TCRαβ能与胸腺基质细胞表面的MHC-I和MHC-II类分子高亲和力结合，被选择继续发育，否则凋亡参与胸腺Tcell的发育及自身耐受的建立T细胞在胸腺内的发育过程•早期阶段早期T细胞的主要表型为CD4-和CD8-（DN）•第二阶段前T细胞由双阴性分化为双阳性CD4+CD8+（DP）•第三阶段DP细胞经历阳性和阴性选择，发育为CD4+或CD8+的单阳性细胞参与胸腺Tcell的发育及自身耐受的建立MHC-I→DP细胞表面CD8分子结合导致CD4分子表达关闭CD4-CD8+细胞MHC-II→DP细胞表面CD4分子结合导致CD8分子表达关闭CD4+CD8-细胞T细胞发育的阴性选择•树突状细胞和巨噬细胞表达高水平的MHC-I和MHC-II类抗原，并与自身抗原形成复合物，SP细胞如能识别自身抗原肽-MHC复合物，即发生凋亡，否则继续发育成熟•通过阴性选择获得自身耐受性参与胸腺Tcell的发育及自身耐受的建立BACK1、HLA与器官移植进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为：无亲缘关系者亲属同胞同卵孪生儿＞＞＞五、MHC与医学2、HLA与疾病的关联如：强直性脊柱炎。3、HLA与法医学做个HLA亲子鉴定吧？