医学免疫学8主要组织相容性复合体及其编码分子

主要组织相容性复合体及其编码的抗原系统杨学明微生物与免疫学教研室BEAConfidential.|2掌握MHC/HLA的概念、分子结构、分布与功能。熟悉HLA在医学上的意义。BEAConfidential.|3BEAConfidential.|4BEAConfidential.|5BEAConfidential.|6JeanDausset1916NobelPrize1980BEAConfidential.|7组织相容性抗原主要组织相容性抗原（MHA）、ＨＬＡ主要组织相容性复合体（MHC）是位于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其主要功能是以其产物——MHC分子提呈抗原肽，进而激活T淋巴细胞，在特异性免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。BEAConfidential.|8基因编码产物统称MHCMHA小鼠H-2基因或H-2复合体H-2抗原/分子人HLA基因或HLA复合体HLA抗原/分子BEAConfidential.|9基因蛋白蛋白的功能BEAConfidential.|10第一节MHC结构及其多基因性BEAConfidential.|11BEAConfidential.|12人类HLA复合体（第6号染色体）BEAConfidential.|13BEAConfidential.|14BEAConfidential.|15免疫功能相关基因非经典I类基因HLA-I类基因经典抗原加工提呈相关基因DM、DO：参与外源性抗原提呈HLA-Ⅱ类基因血清补体成分编码基因PSMB、TAP：参与内源性抗原提呈提呈外源性抗原提呈内源性抗原炎症相关基因BEAConfidential.|16一经典的MHCI类基因和II类基因BEAConfidential.|17参与内源性抗原递呈和免疫调控功能HLA-C抗原/分子HLA-B抗原/分子HLA-A抗原/分子编码分子HLA-C基因HLA-B基因HLA-A基因经典Ⅰ类基因BEAConfidential.|18参与外源性抗原递呈和免疫调控功能HLA-DR抗原/分子HLA-DQ抗原/分子HLA-DP抗原/分子编码分子HLA-DR基因HLA-DQ基因HLA-DP基因经典Ⅱ类基因BEAConfidential.|19共显性表达HLA-BHLA-CHLA-AHLA-DRHLA-DQHLA-DPHLA-BHLA-CHLA-DRHLA-DQHLA-DPHLA-ABEAConfidential.|20二免疫功能相关基因BEAConfidential.|21免疫功能相关基因及其相关编码产物BEAConfidential.|221.蛋白酶体β亚单位（PSMB）基因包括PSMB8和PSMB9，编码胞质溶胶中蛋白酶体β亚单位成分，蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与内源性抗原的降解BEAConfidential.|232.TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing）抗原加工相关转运物基因包括TAP1和TAP2两基因编码产物TAP分子参与内源性抗原肽的转运BEAConfidential.|24３．HLA-DM－包括HLA-DMA和HLA-DMB－编码HLA-DM分子，在外源性抗原加工递呈中起正调节作用。４．HLA-DO－包括HLA-DOA和HLA-DOB－编码HLA-DO分子，抑制HLA-DM功能，在外源性抗原加工递呈中起负调节作用。５．ＴＡＰ相关蛋白基因－参与Ｉ类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工提呈。BEAConfidential.|25参与NK细胞杀伤活化/抑制受体的识别功能HLA-G抗原/分子HLA-E抗原/分子编码分子HLA-GHLA-E非经典Ⅰ类基因BEAConfidential.|26三HLA复合体的遗传特征BEAConfidential.|27多态性是指在随机婚配的群体中，同一个基因座位上存在多个等位基因。多态性与多基因性的区别－多基因性是指同一个体中MHC在基因座位数量上的多样性。－多态性是指群体中MHC各基因座位的等位基因（及其产物）在数量上的多样性。基因座位及等位基因数HLA系统基因的命名（一）HLA的多态性BEAConfidential.|28经典I类基因ABC基因数213227981672经典II类基因DRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1基因数71196584917936158免疫功能相关基因其他EGMICAMICB基因数11508440242BEAConfidential.|29多态性的遗传学基础-复等位基因-共显性多态性的生物学意义BEAConfidential.|30单体型、单体型遗传、基因型父母abcdaabbccdd子代（二）单体型遗传BEAConfidential.|3111.3%连锁实际频率3.4%（0.156×0.219）连锁理论频率21.9%HLA-DQB1*0701基因频率15.6%HLA-DRB1*0901基因频率（三）等位基因的非随机性表达与连锁不平衡BEAConfidential.|32第二节人类MHC产物—HLA分子BEAConfidential.|33一HLA分子的分布BEAConfidential.|34主要以膜型存在，也可出现在体液中（sHLA）成熟的红细胞、成熟滋养层细胞、神经元细胞不表达HLA-Ⅱ类分子广泛分布在各种有核细胞和血小板表面，但表达密度各异HLA-Ⅰ类分子主要表达在B、单核/巨噬细胞及树突状细胞（DC）等APC表面胸腺上皮细胞、活化的T细胞BEAConfidential.|35二HLA分子的结构及其与抗原肽的作用BEAConfidential.|36由轻（β）、重（α）两条多肽链借非共价键链接组成的异二聚体糖蛋白分子。免疫球蛋白样区跨膜区：起锚定作用胞浆区：胞内外信号传递抗原肽结合区胞外区由α1、α2区组成，多态，结合抗原肽由α3、β2区组成，CD8识别α3（一）HLA-I类分子的结构BEAConfidential.|37=Health_and_Disease&sc=Immune_SystemBEAConfidential.|38BEAConfidential.|39BEAConfidential.|40BEAConfidential.|41BEAConfidential.|42由Ⅱ类基因编码的α链和β链借非共价键链接组成的异二聚体糖蛋白分子。免疫球蛋白样区跨膜区：起锚定作用胞浆区：胞内外信号传递抗原肽结合区胞外区由α1、β1区组成，多态，结合抗原肽由α2、β2区组成，CD4识别β2（二）HLA-II类分子的结构BEAConfidential.|43BEAConfidential.|44BEAConfidential.|45BEAConfidential.|46（三）抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础锚定残基锚定位共用模体BEAConfidential.|47BEAConfidential.|48BEAConfidential.|49BEAConfidential.|50（四）抗原肽和MHC分子相互作用的特点包容性专一性除锚定残基外的氨基酸残基组成和顺序可变锚定残基的氨基酸残基组成和顺序也可变不同MHC分子接纳的抗原肽也可以拥有相同的共有基序BEAConfidential.|51三HLA分子的功能BEAConfidential.|52（一）提呈抗原，参与适应性免疫应答BEAConfidential.|531.MHC限制性。2.参与对非己MHC抗原的应答，参与T细胞在胸腺中的选择和分化。3.MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。4.MHC参与构成种群基因结构的异质性。BEAConfidential.|54MHC限制性BEAConfidential.|55TCR不能直与具有天然构象的抗原分子结合，而只能识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC复合物。TCR识别抗原肽的同时，还要识别MHC分子的多态性部位。V区3个CDR3CDR3识别抗原肽CDR1、CDR2识别肽-MHC复合物中的α螺旋BEAConfidential.|56引发移植排斥反应受者BEAConfidential.|57诱导胸腺内前T细胞分化BEAConfidential.|58BEAConfidential.|591.经典的III类基因为补体成分编码基因，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病。2.非经典I类基因和MICA基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性。3.炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。（二）作为调节分子参与固有免疫应答BEAConfidential.|60第三节HLA与临床医学BEAConfidential.|61器官移植的成败主要取决于供、受者间的组织相容性，即HLA的相似或匹配程度。肾脏移植中，HLA-DR、HLA-B，HLA-A配合重要，骨髓移植中一般选HLA全相同者。一、HLA与器官移植的关系BEAConfidential.|62指带有某些特定HLA等位基因或单体型的个体易患某一疾病或对该病有较强的抵抗力。二、HLA与疾病的相关性BEAConfidential.|63强直性脊柱炎BEAConfidential.|64１.HLA-Ⅰ类抗原表达异常肿瘤细胞２.HLA-Ⅱ类抗原表达异常自身免疫病三、HLA表达异常与疾病的关系四、HLA与输血的关系五、HLA与法医学的关系BEAConfidential.|65