原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板

原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板一、品种概述1.1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。1.2申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。1.3简述变更事项简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。二、立题合理性根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物的立题合理性进行自我评价。范例：该原料药已在国内外上市多年，并已收载入欧美主流国家药典，安全有效性明确。三、变更内容及变更理由3.1变更内容和变更原因3.1.1以文字描述及反应方程式形式给出变更前生产工艺和变更后生产过程。变更前的合成路线及工艺描述如下：变更后的合成路线及工艺描述如下：范例：变更前的生产工艺：以***为起始原料，经以下反应生成***：***与氰化钠和草酸发生加成反应得到***，再在浓硫酸条件下水解生成***，再与戊酰氯发生缩合反应同时环合得到***，再与***发生N-烃基化反应即得***（中间体C4），中间体C4在**催化下与***发生叠氮化反应、最后经盐酸酸化即得***。粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶得到精制品。反应方程式如下：变更后的生产工艺：……；（变更结晶溶剂）：粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶得到精制品。反应方程式如下：3.1.2以列表的方式提供各步反应的主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及变更原因。列表方式的示例如下：原料药生产工艺变化汇总变更事项变更前工艺变更后工艺主要变化及原因注：如为变更整个工艺路线，则该表不适用范例：变更前工艺变更后工艺主要变化及原因变更I………………变更II………………变更III（精制工艺）粗品在丙酮-四氢呋喃（1:2）的结晶体系中重结晶粗品在异丙醇-乙酸乙酯（1:4）的结晶体系中重结晶结晶溶剂发生了变更。变更原因：原结晶工艺收率较低，杂质含量高，新结晶工艺产品的杂质含量显著降低，且收率有所提高。3.2关联变更详细说明关联变更的情况。对于同时存在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主要变更。范例：本次变更生产工艺的同时对本品的质量标准进行了相应的变更，具体变更内容如下：四、变更研究4.1变更的合理性评价和风险分析根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。范例：本次工艺变更的事项之一为结晶溶剂发生变更。由于结晶溶剂的变化，终产品的晶型、粒度、杂质谱类型皆发生了显著变化，对药品质量有显著性影响，风险较高，应加强对晶型、粒度的研究和控制，并重点对变更前后杂质谱的分析比较研究和杂质控制。4.2变更研究针对变更的事项（工艺路线变更、物料变更、工艺参数变更等）提供相应的变更研究综述资料。如果某项内容未变更可在相应的栏目下说明不适用。如果整个工艺路线发生变更则应提供以下全部研究内容。4.2.1物料控制（起始原料）如果涉及起始原料的变更或工艺路线的变更，应列出关键起始原料的来源、执行内控标准的主要项目和限度，并根据起始原料的具体情况提供生产工艺等必要的信息。范例：起始原料A由****公司提供。提供了该供应商的相关资质证明性文件。提供了该起始原料详细的生产工艺资料（由供应商出具）。该外购起始原料的合成以***为起始原料，经***、***、***反应即得。具体的合成路线如下：建立了起始原料A的内控标准，其中的项目和限度如下：性状、熔点（**~**℃）、IR鉴别、干燥失重（0.5%）、炽灼残渣（0.3%）、重金属（20ppm）、有关物质（单个杂质≤0.5%，总杂质≤1.5%）、残留溶剂（***不得过、***不得过）、含量（不低于98.5%）。提供有关物质等关键质控项目的方法学验证资料如下：4.2.2关键工艺参数和关键中间体的研究与控制如果涉及工艺参数的变更或工艺路线发生变更，需要列出关键步骤与关键工艺参数控制范围，并提供详细的工艺参数界定的研究资料。如果涉及中间体中间体质控的变更，应列出相关中间体的内控标准。范例：明确变更后各步反应的关键工艺参数和主要中间体的质控指标，并对***、精制等关键工艺步骤及关键工艺参数（如反应时间、反应温度、物料比例、溶液的pH值等）进行了界定研究。各关键工艺参数的范围如下：工艺参数的确定详细研究如下：中间体的内控标准如下：4.3工艺验证简述对变更所涉及的生产工艺进行的工艺验证内容及结果。范例：说明验证批次样品的批号、批量、验证地点、验证时间等信息。提供变更后现行工艺详细的操作过程和工艺流程图；提供了工艺验证方案和验证报告，编号如下：其中对***、***、***等步反应的***、***等工艺参数进行了验证，结果显示****；针对结晶溶剂的变更进行了****、****等研究，结果显示晶型、粒度等未发生变更。4.4结构确证根据相应的指导原则，针对变更的情况简述必要的结构确证研究。范例：本次变更后的工艺采用了全新的合成路线，对变更后的样品进行了元素分析、红外、紫外、核磁共振、质谱、热分析（DSC/TGA）和粉末X-射线衍射项目的测试，并进行了解析。C、H、N元素分析实测值与理论值基本一致。红外光谱可见**、**等特征官能团的相关峰，紫外吸收特征显示结构中存在苯环，核磁共振H谱显示***、碳谱显示***，与****所含的C/H原子数相符，DEPT谱表明***，HMQC/HMBC谱表明***；ESI-MS质谱得到[M+H]+峰为****，与***的分子量一致。热分析结果显示本品无结晶水，熔融温度为****。粉末X-射线衍射试验显示本品为结晶性粉末，且与变更前及文献报道的原研产品晶型一致。综合解析基本可以确定本品的结构，且工艺变更未引起终产品结构的变化。4.5质量研究与质量标准4.5.1质量标准说明企业原执行标准和本次拟定的新标准，此次有无因生产工艺变更所导致的关联变更项目。说明该品种国内外药典收载情况，以文字或列表方式对原执行标准、现行版中国药典以及国外主流药典进行比较。对原执行标准/拟定新标准是否符合现行技术要求进行评价，如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和修订。范例：检查项目CP2010USP35EP7.0/BP2013原执行标准YBH***拟定新标准性状鉴别酸度有关物质（HPLC法）杂质I杂质II单个未知杂质总杂质残留溶剂钯炽灼残渣水分含量4.5.2方法学研究与验证根据工艺变更及拟定的质量标准的变更情况对变更的项目进行相应的方法学研究和验证。重点对有关物质、残留溶剂、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，决定是否需要进行方法学验证。应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。4.5.2.1杂质分析1、杂质谱分析：以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，并与变更前的杂质谱进行比较。范例：变更前后的杂质谱对比如下：杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度工艺变更前后比较（实测值）工艺变更前工艺变更后杂质I工艺杂质0.3%0.16%0.05%…………2、方法适用性：原料药生产工艺的变更可能会引入新的杂质，应在生产工艺变更后，对方法的适用性进行验证。范例：方法适用性：修订后方法为：C18柱；以****为流动相；检测波长***nm。与原国家标准YBH****相比，方法进行了如下变更：①****；②****。采用修订后的有关物质检查方法对新工艺样品进行了酸、碱、氧化、高温、光照条件下的破坏试验，各降解产物可与主峰良好分离。进行了专属性试验（起始原料****、中间体***、***和主峰均能达到良好分离）、线性（杂质I、II在***范围内线性良好）、溶液稳定性（24h）、检测限（杂质I、II分别为***、***）/定量限、方法耐用性试验，均符合要求，对供试品溶液浓度进行了筛选，结果显示浓度为0.5mg/ml时能充分有效检出杂质。4.5.2.2其他项目其他重点研究项目包括熔点、晶型、比旋度、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、残留溶剂、含量测定等。4.5.3质量对比研究根据变更的具体情况，选择适当的项目与变更前的原料药进行质量比较研究，重点证明生产工艺的变更并未引起原料药质量的降低。对变更前后样品质量的变化情况进行评价，重点关注能灵敏反映产品质量变化的项目，如溶液澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂等项目。建议以列表的形式体现。范例：杂质对比研究方面，依法对比检查新工艺和原工艺各3批样品，结果单个最大杂质：新工艺三批样品为****，原工艺样品为****；杂质总量：新工艺3批样品为***，原工艺样品为****。新工艺样品与原工艺样品相比，杂质明显下降，且未见有新增未知杂质。4.6批检验报告提供三个连续批次（批号：）的检验报告，应提供样品的生产时间、地点、批量等信息。并给出变更前三批样品的数据资料，对关键指标进行列表对比。4.7稳定性对比研究根据变更对质量的影响程度及化合物的稳定性，一般应对3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式与变更前的样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）进行比较。对关键项目，如有关物质，应列出具体检测数据，比较其变化趋势。根据已上市产品的保存条件和有效期，以及与变更前样品的对比研究和有效期来评价采用变更后工艺生产样品的贮存条件和有效期的合理性。范例：以性状、熔点、干燥失重、有关物质（已知杂质I，其他最大单个杂质，总杂质）、含量为考察指标。取采用新工艺生产的一批样品进行了高温（60℃）、高湿（RH92.5%）、光照（4500LX）条件下放置10天的影响因素试验，结果****。对采用新工艺三批样品进行了加速试验（40℃，RH75%）6个月和长期留样试验（25℃，RH60%）***个月，结果显示各项考察指标均无明显变化，且与采用原工艺生产样品的稳定性数据基本一致。以上试验结果显示新工艺生产的样品稳定，有效期可参照原工艺样品定为****个月。