09免疫应答

免疫应答(immuneresponse)*免疫应答抗原性物质进入机体,激发免疫细胞活化、分化并表现出一定效应的过程,*免疫应答的基本阶段识别（感应）阶段活化（增殖分化）阶段效应阶段抗原刺激机体免疫应答的过程T细胞应答一、T细胞识别抗原及活化的条件二、T细胞应答的效应及其机制三、细胞免疫参与的主要免疫学效应PhasesofTcellresponses一、T细胞识别抗原及活化的条件（一）T细胞识别抗原*MHC限制性识别T细胞在识别APC提呈的抗原时，不仅识别抗原肽,还须识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子。TCRαβ链┌APC表面的抗原肽(T细胞表位)同时识别┤└APC表面的MHC分子(MHC限制性)TCR的MHC限制性识别示意图与T细胞识别相关的分子*识别发生的部位免疫应答发生在外周淋巴器官或组织病原体进入血流或淋巴液→被APC捕获、处理→携带至外周淋巴器官的T细胞区（淋巴结副皮质区或脾小动脉周围淋巴鞘等）→将抗原提呈给T细胞→细胞免疫应答（二）Th细胞活化的信号要求1、Th细胞活化需双信号刺激（1）活化信号1(抗原特异性信号)*Th细胞表面TCR特异性识别抗原肽/MHC复合物产生的信号(由CD3分子传导)。（2）活化信号2(协同刺激信号)*APC表面粘附分子与T细胞表面相应配体(如B7-CD28分子等)结合，促进APC与T细胞直接接触，产生T细胞活化的协同刺激信号。（3）细胞因子(IL-2等)也是T细胞充分活化并增殖的重要条件。TCR的MHC限制性识别产生T细胞活化所需的第一信号（抗原特异性信号）T细胞活化还需第二信号（协同刺激信号APC与T细胞间协同刺激分子及相应配体相互作用产生第二信号*T细胞获得信号1，但缺乏信号2，则为无能(anergy)或发生凋亡。*通过阻断或加强活化信号2,可抑制或增强免疫应答。2.T细胞活化的胞内机制(1)配体与受体结合→*细胞表面离子通道开放*受体构象改变→激活胞内蛋白和酶(2)CD3分子ITAM的酪氨酸残基发生磷酸化启动胞内信号转导途径(PTK、PLC-γ、MAPK等)(3)转录因子活化及基因表达（如IL-2和IL-2R等）T细胞活化信号的产生和转导3.T细胞活化的表现*表达多种细胞因子及受体（如IL-2和IL-2R等）→T细胞克隆增殖→分化为效应T细胞*表达CD40L→提供B细胞活化第二信号，并活化Mφ*表达FasL→杀伤靶细胞*表达CTLA-4→抑制T细胞活化活化T细胞表达CTLA-4，限制T细胞过度激活二、T细胞应答的效应及其机制（一）CD4+Th1细胞介导迟发型超敏反应(delayedtypehypersensitivity,DTH)(二)CD8+CTL介导的细胞毒效应T细胞活化后产生的免疫效应(一)CD4+Th1细胞介导DTH(二)CD8+CTL介导的细胞毒效应(三)CD4+Th2细胞辅助B细胞产生抗体（一）CD4+Th1细胞介导DTH*迟发型超敏反应(delayedtypehypersensitivity,DTH)：由特异性细胞免疫应答所引起、以淋巴细胞(主要是Th1细胞)和单核吞噬细胞浸润为主的慢性渗出性炎症。由于免疫细胞激活、增殖、分化及炎症细胞的聚集需较长时间,炎症反应发生较迟,持续时间较长,故称为DTH。1．活化Th1细胞的效应（1）活化CD4+Th1释放多种淋巴因子，此乃导致DTH性炎症反应的主要分子基础。*IL-2：T细胞增殖，产生多种细胞因子*IFN-γ：促进表达MHC-II，活化Mφ；*TNF、LT：促进内皮细胞表达AM，产生IL-8等；*MCF：Mφ趋化因子(chemoxaxis)*MAF：Mφ活化因子(activating)*MIF：Mφ移动抑制因子(migrationinhibitor)（2）活化Th1表达CD40L→活化MφFasL→胞毒效应Th1细胞活化后产生多种淋巴因子(2)活化Mφ的效应*Th1细胞产生的上述细胞因子作用于Mφ，使之聚集并活化。*活化的Mφ直接杀伤靶细胞并分泌多种单核因子→DTH炎症效应活化Mφ产生杀伤病原体（靶细胞）、炎症反应和提呈抗原等效应CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答───────────────────────TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原↓↓↓CD4+Th1识别协同刺激分子APC激活抗原肽/MHCII与Th1相应受体结合↓（活化信号1）（活化信号2）(细胞因子)↓↓↓Th1细胞活化增殖↓────────────↓（细胞因子及CD40L）静止巨噬细胞↓↓活化巨噬细胞→分泌炎性细胞因子↓↓迟发型超敏反应(DTH)───────────────────────(二)CD8+CTL介导的细胞免疫1.CTL的产生（在外周淋巴组织中）(1)CD8+T细胞的MHC限制性识别*TCR识别APC表面抗原肽/MHCI复合物（交叉提呈）(2)CD8+T细胞活化的双信号*TCR识别特异性抗原产生活化信号1*T细胞表面协同刺激分子(CD2、LFA-1和CD28等)与APC表面相应配体(LFA-3、ICAM-1I及B7等)结合，提供活化信号2(3)细胞因子APC→Th细胞激活→多种细胞因子（IL-2，IL-6等）Cross-presentationofantigenstoCD8+TcellsInductionandeffectorphasesofCD8+TcellresponsesCTL识别靶细胞并粘附2.CTL的杀伤机制（在抗原存在的局部）CTL表面TCR识别靶细胞表面抗原肽/MHCI，效应细胞与靶细胞发生粘附，并形成免疫触突（1）活化CTL脱颗粒释放穿孔素(perforin)→靶细胞坏死释放颗粒酶→靶细胞凋亡(apoptosis)（2）表达FasL诱导靶细胞凋亡（3）产生IFN-γ、TNF、LTCTL杀伤靶细胞需要特异性识别抗原肽/MHC复合物，并且需要与靶细胞上粘附分子结合CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（G=T细胞颗粒，Go=高尔基体，M=线粒体，N=核）CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡CTL能够连续杀伤表达相同抗原肽/MHCI复合物的靶细胞CD8+Tc细胞介导的细胞免疫应答────────────────────────────肿瘤细胞、病毒感染细胞等释放肿瘤或病毒抗原↓APC摄取处理提呈→抗原肽/MHCII↓↓↓抗原肽/MHCI协同刺激分子CD4+Th细胞活化(活化信号1)(活化信号2)(分泌细胞因子)────────────────↓CD8+T细胞增殖分化为CTL↓CTL识别靶细胞表面抗原肽/MHCI脱颗粒（释放穿孔素、颗粒酶），表达FasL↓靶细胞坏死，凋亡─────────────────────────SomechronicviralinfectionsareassociatedwithfailureofCTLresponsesTcellexhaustion.Insituationsofpersistentorchronicantigenexposure,theresponseofCD8+TcellsissuppressedbytheexpressionandengagementofPD-1andotherinhibitoryreceptors.TCELLEXHAUSTION三、细胞免疫参与的主要免疫学效应(一)迟发型超敏反应;(二)杀伤胞内寄生微生物→抗感染免疫;(三)杀伤瘤细胞→抗瘤免疫效应;(四)杀伤移植物细胞→移植排斥反应;(五)杀伤自身组织细胞→自身免疫病。B细胞应答一、B细胞对TD抗原的免疫应答二、B细胞对TI抗原的免疫应答三、体液免疫应答的一般规律四、粘膜免疫应答一、B细胞对TD抗原的免疫应答（一）B细胞对TD抗原的识别*BCR直接识别抗原的B细胞决定基，由Igα和Igβ传递特异性识别信号(活化信号1)*CD19/CD21/CD81辅助受体使B细胞对抗原刺激的敏感性提高BCR及其共受体(CD19/CD21/CD81复合物)（二）B细胞的活化需要Th的辅助作用T、B细胞分别识别TD-Ag的T细胞表位和B细胞表位，使T细胞对抗原特异性B细胞予以辅助*活化Th与B细胞间协同刺激分子作用(如CD40L/CD40)→提供B细胞活化信号2*活化Th细胞分泌细胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等)→参与B细胞的分化和激活*发生部位：外周淋巴组织的T细胞区Th细胞对B细胞辅助作用的发生机制────────────────────────TD-Ag↓被APC捕获（抗原被加工处理，部分抗原保留在APC表面）↓迁至T细胞区↓↓特异性B细胞BCR识别特异性T细胞TCR识别APC表面的AgAPC表面的肽/MHCII↓↓T细胞与B细胞直接接触并辅助B细胞激活────────────────────────(三)BCR的信号传导途径*BCR交联→Igα/Igβ胞浆区的酪氨酸激酶激活→Igα/Igβ胞浆区ITAM磷酸化→激活PLCγ→磷脂酰肌醇系统B细胞活化信号的产生和转导SequenceofeventsinhumoralimmuneresponsestoTDantigens（四）B细胞在生发中心的分化、成熟1．抗体亲和力成熟*体细胞高频突变(somatichypermutation)：生发中心母细胞每次分裂中，其BCR的V区基因发生1/1000碱基对突变(高频突变)*B细胞克隆的阳性选择：高频突变形成高亲和力BCR克隆被保留下来，亲和力较低的凋亡，使产生的抗体与抗原的亲和力增高。2．Ig类别转换(classswitch)*B细胞IgV区基因突变完成后，其子代细胞的Ig均具有相同V区，在增殖分化的过程中，其IgC区基因可发生类别转换。Thegerminalcenterreactioninalymphnode（五）B细胞增殖、分化及转归B细胞增殖分化→浆细胞→分泌IgM(初次应答)↓生发中心的分化、成熟││再次抗原刺激└→B记忆细胞────→浆细胞→分泌IgA、G、E（六）B细胞应答的效应见抗体的生物学功能二、B细胞对TI抗原的免疫应答无须Th辅助，无再次应答，发生时间早1．TI-1抗原激活B细胞（1）高浓度TI-1多克隆激活B细胞（丝裂原作用）（2）低浓度TI-1特异性激活B细胞*TI-Ag部分决定基直接与BCR结合；*TI-Ag丝裂原结构与相应受体结合；2．TI-2抗原直接激活B细胞*其重复决定基与多个BCR结合→BCR交联胸腺非依赖性抗原激活B细胞的机制三、体液免疫应答的一般规律（针对TD抗原）(一)初次免疫应答*特定抗原首次刺激机体,须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体,且产量低,维持时间短,很快下降，产生抗体以IgM类为主，亲和力低，特异性低。(二)再次免疫应答(回忆应答)*初次应答后，再次给予相同抗原刺激,则抗体出现的潜伏期明显缩短,抗体产量高,维持时间长，产生抗体以IgG类为主，亲和力高，特异性高。抗体产生的初次应答和再次应答抗体产生的初次应答和再次应答示意图B细胞对TD抗原的初次应答────────────────────────TD抗原→APC摄取、处理、提呈抗原↓↓BCR识别抗原B/Th间←Th细胞活化，分泌B细胞表位协同刺激分子作用IL-2、IL-4、IL-5、IL-6↓↓↓（活化信号1）（活化信号2）───────────────↓B细胞活化、增殖、分化↓───────────────↓↓浆细胞记忆B细胞↓IgM类抗体────────────────────────B细胞对TD抗原的再次应答───────────────────────────TD抗原↓（活化信号1）记忆B细胞BCR结合抗原B细胞表位，摄取处理抗原┒┃(MHCII提呈)↓↑（活化信号2）↑(IL-2、4、5、6)┃┃Th活化，表达CD40L，分泌细胞因子┃┃┎┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┈┚↓记忆B细胞活化、增殖、分化↓───────────────↓↓浆细胞记忆B细胞↓IgG、A、E类抗体───────────────────────────再次应答过程中记忆性B细胞作为抗原提呈细胞激活抗原特异性的Th细胞Th细胞激活后辅助记忆性B细