第6章主要组织相容性复合体

第六章主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)©2001免疫学信息网器官移植排斥反应免疫反应抗原相同相近不同不排斥弱排斥强排斥组织相容性抗原（histocompatibilityAg)主要组织相容性抗原（分子）主要组织相容性基因复合体（MHC）(majorhistocompatibilitygenecomplex)©2001免疫学信息网一、概述20世纪40年代已发现，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原（MHC分子）。©2001免疫学信息网MHC最初是因免疫移植排斥现象而被发现，进一步研究表明，MHC在抗原递呈和免疫应答调控方面具有极为重要的功能。由于群体中不同个体之间MHC存在高度多态性，不同个体对抗原的免疫应答强度和能力也存在一定的差异，因而在对疾病的易感性和抗性也有所不同。©2001免疫学信息网基本概念：MHC：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节机体免疫应答的一组紧密连锁的基因群（I、II、III类）。小鼠的MHC：H-2人的MHC：HLA概念区分：MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原©2001免疫学信息网——H-2复合体人的MHC——HLA复合体大鼠的MHC——H-1复合体黑猩猩的MHC——chLA复合体鸡的MHC——B复合体各种动物MHC的名称©2001免疫学信息网：H-2复合体位于小鼠的第17号染色体由Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因组成Ⅰ类和Ⅱ类基因参与免疫应答的遗传调控Ⅲ类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子通常所说为MHCⅠ类和MHCⅡ类基因©2001免疫学信息网ⅡMHC-ⅢMHC-ⅠMHC-Ⅰ©2001免疫学信息网多塞（法国）发现人类MHC©2001免疫学信息网：HLA复合体HLA（humanleukocyteantigen):最初在人的白细胞上发现的HLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，长约4000kb，其编码产物参与免疫应答和免疫调控©2001免疫学信息网HLA基因复合体位于人6号染色体由HLAⅠ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因组成HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（经典基因）HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成HLAⅢ类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因二、HLA复合体的基因结构©2001免疫学信息网©2001免疫学信息网（一）HLAⅠ类基因经典的HLAⅠ类基因（HLAIa）：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免疫调控非经典的HLAⅠ类基因（HLAIb）：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与母胎免疫MHCⅠ类链相关基因（MIC）：功能基因和假基因©2001免疫学信息网（二）HLAII类基因经典的HLAII类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，每个亚区包括A、B两个座位，参与外源性抗原的递呈和免疫调控抗原加工相关基因：HLA-DM：HLA-DMA/DMB----正调作用HLA-DO：HLA-DOA/DOB------负调作用TAP基因LMP基因参与内源性抗原的加工©2001免疫学信息网TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing)：协助抗原肽通过内质网膜，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运LMP（lowmolecularweightpeptide)：编码蛋白酶LMP2和LMP7，具有蛋白酶活性能选择性降解内源性抗原©2001免疫学信息网（三）HLAⅢ类基因中央区基因：位于HLAⅠ类和Ⅱ类基因之间该区域发现基因座位60多个补体相关基因C2、C4和Bf，肿瘤坏死因子（TNF）基因和炎症相关基因©2001免疫学信息网三、HLA复合体的遗传特征从遗传水平上调控免疫应答功能单元型遗传共显性表达多态性连锁不平衡©2001免疫学信息网单元型遗传（haplotypes)单元型：紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因特定组合。任何一个个体都有两个单元型单元型遗传：HLA单元型作为一个单位遗传给下一代。HLA单元型终生不变，可作为个体的遗传标志。基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。©2001免疫学信息网©2001免疫学信息网©2001免疫学信息网HLA的单元型的遗传特点亲代与子代之间必然有一个单元型相同同胞之间HLA单元型会出现三种可能两个单元型完全相同的机率为25%两个单元型完全不同的机率为25%一个单元型相同的机率为50%©2001免疫学信息网共显性表达HLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上©2001免疫学信息网医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室©2001免疫学信息网多态性现象（polymorphism）多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这些都是在进化过程中由选择压力造成的，这是HLA多态性产生的基础。©2001免疫学信息网医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室©2001免疫学信息网连锁不平衡（linkagedisequilibrium)连锁：在同一条染色体上，两个特定的基因座位同时表达在一块的现象。由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积（理论）。©2001免疫学信息网多基因座位组成单体型时，并非完全随机组合，某些基因连锁在一起的频率高于统计值，这种现象叫连锁不平衡（实际）。©2001免疫学信息网如北欧白人：HLA-A1:0.17HLA-B8:0.11预期：0.019，实测：0.088连锁不平衡参数＝0.088－0.019＝0.069©2001免疫学信息网四、HLA分子的结构及其分布HLAⅠ类分子HLAⅡ类分子HLA-A、-B、-C分子异二聚体：α、β（β2m，15#）α：α1、α2、α3β：β©2001免疫学信息网（一）HLAⅠ类分子HLA-I类分子由α链和β2m非共价结合组成分为胞外区、跨膜区和胞内区α链的胞外区有α1、α2、α3三个功能区，β链只有一个功能区。α1和α2组成肽结合区（结合抗原肽）α3和β2m组成免疫球蛋白样区α3和T细胞表面的CD8分子结合©2001免疫学信息网（一）Ⅰ类分子1987年α链（重链）44kD367个aaβ2m12kD99个aa一、HLA抗原的分子结构©2001免疫学信息网、α2结合Ag肽（多态区）α3、β2m维持构型、结合CD8（单态区）固定信号转导©2001免疫学信息网©2001免疫学信息网肽结合区（α1、α2，各90个aa）沟槽大小：2.5*1.0*1.1nmMHC呈递的抗原不是完整的，是肽片段©2001免疫学信息网©2001免疫学信息网抗原结合槽（antigenbindingcleft)由α1和α2结构域组成的肽结合区结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞由2个α螺旋和8个β片层组成两端呈封闭状态容纳8～11个氨基酸残基组成的抗原肽多态性区：决定HLAⅠ类分子多态性的主要部位©2001免疫学信息网分布特点：膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达可溶性形式：血清、尿液等©2001免疫学信息网（二）HLAⅡ类分子HLA-II类分子（HLA-DP、-DQ、-DR）由α链和β链组成的异源二聚体（糖蛋白）分为胞外区、跨膜区和胞内区胞外区各有两个结构域（α1/α2、β1/β2）α1和β1组成肽结合区（结合抗原肽）α2和β2组成免疫球蛋白样区β2和T细胞表面的CD4分子结合©2001免疫学信息网（二）Ⅱ类分子1993年（DR分子）α链：32－34kDβ链：29－32kD©2001免疫学信息网、β1结合Ag肽（多态区）α2、β2构型、结合CD4（单态区）固定？肽结合区Ig样区跨膜区胞质区©2001免疫学信息网©2001免疫学信息网肽结合区(α1,β1)两条螺旋末端开放可结合14-18个aa,最长可达30个aa©2001免疫学信息网©2001免疫学信息网抗原结合槽（antigenbindingcleft