15章-缓控释制剂2(第八版)

第四节注射用缓控释制剂一、微球与微囊Microspheresandmicrocapsules•微囊(microcapsules)是将固体药物或液体药物作囊心物，外层包裹高分子聚合物囊膜，形成微小包囊，其粒径一般为1-250µm。•微球(microspheres)是指药物被溶解、分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体，其粒径一般为1-250µm。（一）概述1．靶向性2．缓释与长效作用3．栓塞作用4．降低刺激性，掩盖不良气味5．提高药物的稳定性6．使液体药物固体化载药微粒的特点上市的微囊制剂•β-胡萝卜素微囊•红霉素微囊•双氯芬酸纳微囊•注射用丙氨瑞林微球•布洛芬微球等30多类•曲普瑞林(triptorelin)是LHRH类似物之一,其PLGA微球由法国Ipsen公司开发,1986年上市,可缓释1个月,是第一个多肽微球产品。•亮丙瑞林(leuprorelin)是LHRH类似物,生物活性为LHRH15倍。其缓释1个月的微球注射剂由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场。•随后有多种LHRH类似物缓释微球注射剂上市，如布舍瑞林(buserelin)等。•疫苗微球传统的免疫手段系疫苗初次注射后，在一定时间内，需再进行多次加强注射,使人体获得尽可能高的抗体水平,发挥可靠的免疫作用。•一次注射后,抗原在体内连续释放数周甚至数月,由此产生持续的高抗体水平，可相当于疫苗多次注射的脉冲模式释药。•第一个被WHO批准的一次性注射用疫苗是破伤风类毒素微球注射剂。1．囊心物•囊心物（corematerials）除主药外可以包括提高微囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等。•囊心物可以是固体、也可以是液体。（二）载体材料2．囊材一般要求是：（1）性质稳定；（2）有适宜的释放速率；（3）无毒、无刺激性；（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；（5）有一定的强度及可塑性；（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。（二）载体材料3．常用的囊材（1）天然高分子囊材无毒、稳定、成膜性好。•明胶gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物酸水解的明胶为A型明胶等电点7-9碱水解的明胶为B型等电点4.7-5明胶可生物降解，几乎无抗原性常用量20-100g/L常加入10-20%甘油、丙二醇（增塑剂）（二）载体材料•阿拉伯胶Arabicaacacia天然植物胶，由多糖和蛋白质组成。不溶于乙醇，水溶液呈酸性，荷负电。常与明胶等量配合,作囊材的用量20-100g/L，也可与白蛋白配合作复合材料。（二）载体材料海藻酸盐Alginate系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，不同产品的粘度有差异。海藻酸钠加CaCl2可形成不溶于水的海藻酸钙，常用此法制备微囊，常用量10g/L。不宜热压灭菌，低温加热80℃、30分钟可促使海藻酸盐断键；膜过滤除菌其粘度和分子量都不变。（二）载体材料•蛋白质白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白等，可生物降解，无明显抗原性。常用量300g/L以上，可用不同温度交联固化或化学交联剂固化。•壳聚糖Chitosan由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，体内可溶胀成水凝胶。（二）载体材料（2）半合成高分子囊材•羧甲基纤维素钠CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶配合作为复合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和30g/L明胶，再按2；1混合。CMC-Na遇水溶胀，不溶于酸性溶液。水溶液黏度大，有抗盐能力和热稳定性，不会发酵，可单独用作成球材料（二）载体材料•邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。分子中含游离羧基，其相对含量决定CAP水溶液的PH和CAP的溶解性。可单独作为囊材，一般用30g/L，也可与明胶合用。•乙基纤维素（EC）化学稳定性高，但需要加入增塑剂改善可塑性。不溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇，与强酸水解。（二）载体材料•甲基纤维素（MC）在水中溶胀成胶体溶液；在无水乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。用量为10-30g/L，可与明胶、羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等配合做复合成球材料。•羟丙甲纤维素（HPMC）在水中溶胀成黏性胶体溶液。HPMC水溶液具有表面活性，透明度高，性能稳定，加热后可形成凝胶析出，冷却后再次溶解。（二）载体材料•羟丙甲纤维素苯二甲酸酯（HPMCP）不溶于水、酸溶液，常用于常用于肠溶微囊的制备。物理化学性质稳定，成膜性好，无毒副作用。（二）载体材料（3）合成高分子囊材•聚乳酸(PLA)聚丙交酯，D-PLA,L-PLA,D.L-PLA水解终产物是水和二氧化碳，中间产物乳酸，不会在重要器官蓄积被美国FDA批准用作医用手术缝合线和注射用微球、微囊、埋植剂等制剂材料缺点：疏水性较强，因而降解时间太长，降解时间的可调节性较差。（二）载体材料•乳酸-羟基醋酸共聚物(PLGA)共聚物，结晶度低于各自的均聚物。降解速度：通过改变GA和LA的组成比，可以有效的调节共聚物的降解速度（1星期－12月）。不溶于水，能溶解于三氯甲烷、四氟乙烷、丙酮和醋酸乙酯等有机溶剂。（二）载体材料•聚酰胺(polyamide)即尼龙，非生物降解型，体内不吸收、不分解。用于栓塞给药。•聚酸酐(polyanhydrides)可生物降解，平均分子量2000-200000.不溶于水，可溶于二氯甲烷、三氯甲烷等。可加热熔化制备微球（二）载体材料分为物理化学法、化学法1.物理化学法本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称为相分离凝聚法（phaseseparationcoacervation）。其微囊化步骤大体上可分为4步:•囊心物的分散•囊材的加入•囊材的沉积•囊材的固化（三）微囊的制备Preparationsofmicrocapsules（1）单凝聚法•单凝聚法（simplecoacervation）是相分离法中的较常用的一种，它是在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。•原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入凝聚剂，由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成囊。（三）微囊的制备Preparationsofmicrocapsules•凝聚剂：强亲水性的电解质水溶液或强亲水性的非电解质如乙醇、丙酮等•这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。•再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。固体或液体药物混浊液（或乳浊液）3%~5%明胶溶液10%醋酸溶液调至pH3.5~3.8加稀释液凝聚囊加60%硫酸纳溶液50℃37%甲醛溶液（用20%NaOH调至ph8~9）沉降囊固化囊（15℃以下）水洗至无甲醛微囊制剂液状石蜡微囊•成囊条件–凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围（p:322图15-11）–明胶溶液的浓度与温度–药物及凝聚相的性质：要求药物在水中极微溶解，但也不能很疏水。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。–凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：为了得到良好的球形微囊，凝聚囊应有一定的流动性。–交联：欲得不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还要求微囊的粘连愈少愈好。•影响成囊的因素–凝聚剂的种类和pH值：用电解质做凝聚剂时，阴离子对胶凝起主要作用：枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物；阳离子胶凝作用，电荷数愈高的胶凝作用愈强；–药物吸附明胶的量：吸附明胶的量大，有利于成囊–增塑剂的影响：在单凝聚法制备微囊时加入增塑剂，可减少微囊聚集、降低囊壁厚度、增加囊壁的韧性。（2）复凝聚法•复凝聚法（complexcoacervation）系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。•可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。（三）微囊的制备Preparationsofmicrocapsules•复凝聚法的基本原理：以明胶与阿拉伯胶为例，将明胶溶液的pH值自等电点以下使之带正电（pH4.0-4.5），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引，交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。•复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便、易于掌握，适合于难溶性药物的微囊化。（三）微囊的制备Preparationsofmicrocapsules维生素A油5%阿拉伯胶40~50℃乳化1~2min初乳(O/W型)•工艺流程5%明胶乳状液45~50℃5%醋酸溶液(5ml)使PH4.1凝聚囊5%明胶凝聚囊30~40℃D.W.用量为成囊系统的1~3倍沉降囊搅拌第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚5~10℃37%甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液调PH8左右固化囊水洗至中性无甲醛味微囊制剂图明胶与阿拉伯胶制备的空白微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1µm）。A，用FITC(fluoresceinisothiocyanate)标记明胶和未标记的阿拉伯胶合用制备空白微囊的共聚焦激光扫描显微镜照片见；B，用未标记明胶和RBITC(rhodamineBisothiocyanate)标记的阿拉伯胶制备的空白微囊照片。图将分别用FITC标记明胶与RBITC标记的阿拉伯胶合用制备的微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1µm）。（3）溶剂–非溶剂法•溶剂–非溶剂法（solvent-nonsolvent）是囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。•常用囊材的溶剂/非溶剂得组合见教材324页表15－3。•药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。•疏水材料用有机溶剂溶解；药物可混悬或乳化在囊材溶液中。•再加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度从溶液中分离，过滤，除去有机溶剂即得微囊。（4）改变温度法•本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。EC作囊材时，可先在高温下溶解，后降温成囊。•用聚异丁烯（PIB）作稳定剂可改善微囊间的粘连。•典型的成囊系统：PIB/EC/环己烷组成三元系统，在80℃溶解成均匀溶液，缓慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。（5）液中干燥法•从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备成微囊的方法称为液中干燥法（in-liquiddrying），也称为溶剂挥发法。•分类：按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法，前二者应用于O/W型、W/O型及O/O型乳状液，复乳法应用于W/O/W型或O/W/O型复乳。•连续干燥法制备微囊的基本工艺流程如下：用易挥发溶剂溶解囊材并分散药物加连续相及乳化剂乳状液连续蒸发除去囊材溶剂微囊制剂•W/O/W型复乳法的常用工艺流程如下：药物水溶液(含增稠剂)+囊材油溶液(含亲油性乳化剂)W/O型乳状液15℃冷却，增大水相粘度加入含亲水性乳化剂的水作连续相W/O/W型复乳蒸发除去材料的溶剂、分离、干燥微囊制剂三层微囊示意图2.化学法•利用在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应，产生囊膜，制成微囊，这种微囊化的方法称为化学法。•本法的特点：不加凝聚剂，常先制备成W/O型乳浊液，再利用化学反应交联固化。（1）界面缩聚法•界面缩聚法（interfacepolycondensation），是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。（三）微囊的制备Preparationsofmicrocapsules2．辐射交联法•该法将明胶或PVA在乳化状态下，以γ射线照射，使囊材在乳浊液状态发生交联。将得到PVA或明胶微囊浸泡于药物的水溶液中，使其吸收药物，干燥后即得含药微囊。•特点是：